产品名称：
唑来膦酸
产品类别：未知类型
信息内容：唑来膦酸
一、项目名称：注射用唑来膦酸钠及原料
唑来膦酸是双膦酸盐类药物，化学名为1-羟基-2（1-咪唑基）-亚乙基-1，1-双膦酸单水化合物，英文通用名为zoledronic acid， 英文化学名为1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl-phosphonoethyl) phosphonic acid monohydate。国外批准的适应症为恶性高钙血症、骨质蔬松和变形性骨炎。它的分子式为C5H10N2O7P2.H2O，分子量为290.10，化学结构式如下：
二、选题的目的与依据
双膦酸类药物是一种焦磷酸的类似物，可以通过与骨中的羟基磷灰石结合等作用来抑制骨吸收。双膦酸盐类药物一直为我公司的活跃研发领域，已经成功开发了第二代双膦酸盐药物阿仑膦酸钠，商品名为固邦。另外我公司还在开展用于防治骨质疏松和调节血钙水平的其它药物的研究。
唑来膦酸（商品名Zometa）是由美国诺华公司开发并于2001年10月经美国FDA批准上市的新一代双膦酸盐药物，其剂型为注射剂。最初上市的适应症为治疗癌症性高钙血症，属于治疗高钙血症药物帕米膦酸钠的跟随产品。恶性高钙血症是由癌症引起的一种可危及生命的骨代谢性并发症。约有10%的癌症患者患有高钙血症或骨钙水平升高，临床上表现为脱水、骨痛、疲劳、恶心和意识模糊等，严重降低癌症患者的生活质量。
临床上双膦酸盐类药物已成为治疗癌症引起的高钙血症的标准药物，能降低癌症病人骨及软组织转移的发生率，可用于辅助治疗骨转移癌症病人，以缓解高血钙、骨痛和骨折的危险，还可用于延缓骨转移的发生，其作用机制可能是抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。目前临床上使用的治疗高钙血症的双膦酸盐类药物主要有第一代的依替膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate）；第二代的阿仑膦酸钠（Alendronate）、帕米膦酸钠（Pamidronate）。然而，第一代的双膦酸钠临床所用剂量较大，疗效差，并可抑制钙的重吸收可引起骨软化，而且如果注射较快可引起肾功能损害。第二代的双膦酸盐如帕米膦酸钠疗效虽比第一代好，但有效剂量也较大，在临床上约30%病人出现轻度的急性反应（acute-phase reaction），而且在帕米膦酸钠较大剂量时胃肠道的副作用较明显。临床上第一代双膦酸盐（羟乙膦酸钠）因副作用不能长期使用，现已逐步由效果较好、副作用较小的第二代双膦酸盐（帕米膦酸钠）所替代，但其作用还不够强。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类骨钙吸收抑制剂，主治肿瘤病人骨转移、高钙血症、老年人及绝经后妇女骨质疏松症。其抗骨吸收作用较第二代帕米膦酸强1000倍，剂型为冻干粉针剂和小针剂。
唑来膦酸是用化学合成法获得的异环型第三代双膦酸类药物，是目前为止临床试验显示作用最强的双膦酸盐类化合物。其抗骨吸收作用与临床毒性或生物化学毒性无关［2］。动物试验显示唑来膦酸对提高骨矿化的作用比帕米膦酸钠高100倍，但降钙素的水平没有影响，对骨生成的抑制作用较小。大鼠模型研究及体外钙释放研究显示，唑来膦酸对1,25-二羟维生素D3导致的高钙血症的抑制作用远高于其它双膦酸盐类药物。
小规模I期临床研究表明发烧、低磷血症和低钙血症为最为常见副反应［1］。351名更年期后妇女参加的II期临床试验中，病人的给药计划是：每三个月分别给唑来膦酸0.25、0.5、1mg，持续12个月，或首次给2mg六个月后再给2mg，或一次性给4mg。12个月后脊骨和股骨的骨密度分别比对照组高4.3-5.1% 和3.1-3.5%［3］。
422名骨转移的前列腺癌病人参加的III期临床研究中，给病人静脉输注4mg唑来膦酸（15分钟），每三个星期一次，持续15个月。与安慰剂组相比，将骨相关事件（骨折、化疗或手术）的发生率从安慰剂组的44％降至33％，将骨相关事件的首发时间从安慰剂组的321天延迟至15个月［4］。
骨转移或骨损伤的乳癌及多发性骨髓瘤病人的III期临床试验中，静注本品（每4周输注1次15分钟0.4-4.0mg，持续9个月）与帕米膦酸钠（每4周静注1次2小时，90mg）相比，同样有效，耐受性相当。但给药速度快，给药剂量小，给药时间短。
骨溶解性损害的高危肺癌及其它实体瘤病人参加的III期临床试验中，唑来膦酸可延长首次发生骨相关事件的时间均值。
高钙血症试验中，唑来膦酸显示了比帕米膦酸钠更好的疗效，相同的安全性。同时还较快地恢复了血钙水平，并使血钙水平较长时间维持正常［5］。
总之，唑来膦酸是新一代双膦酸类药物，用于治疗恶性高钙血症和骨转移有较好的疗效，比临床常规用药帕米膦酸钠有疗效高、给药剂量小、给药时间短等优势。此外也对骨质疏松症病人提高骨密度、减少骨折等骨相关事件的发生有较好的防治效果。
三、国内外有关该品的研究现状
八十年代瑞士的汽巴-嘉基公司筛选出具有较高活性的唑来膦酸，后与山道士公司合并成立Novartis后，继续开发该药物，以作为该公司专利药物pamidronate（帕米膦酸钠）的替代产品。由于唑来膦酸的药效高，临床治疗效果远超过帕米膦酸钠；给药时间短，每次4mg静脉输注15分钟，因此该药可以作为一线的单一治疗药物，适合于治疗癌症引起的高钙血症，此外该产品用于治疗癌症所引起的骨转移也已经上市。此外用于治疗骨质疏松和变形性骨炎的适应症也已经获得批准，用于风湿性关节炎的适应症正在处于临床前研究中。
唑来膦酸用于恶性高钙血症，以Zometa的商品名在加拿大（2000年）、澳大利亚、泰国、欧共体(2001年)及马来西亚(2002年)上市。 在65个以上国家包括巴西、智利、墨西哥、新西兰等国家批准用于治疗肿瘤相关的恶性高钙血症。用于前列腺癌、乳癌、肺癌和多发性骨髓瘤的适应症，已经在美国获得FDA批准，在欧共体正等待批准。将在2005年初、2005年晚期和2006年晚期申请用于变形性骨炎、复发性骨折及更年期后、激素性和男性骨质疏松症治疗的适应症。
目前该药在国内的研究开发情况是正处于研究开发阶段。
四、知识产权保护情况
该产品的化合物专利为汽巴-嘉基公司的欧洲专利EP531253，优先权国为欧洲，优先权日期为1991年8月27日。同一主题未在我国申请专利保护。
五、市场情况预测
唑来膦酸的适应症为肿瘤引起的恶性高钙血症，骨质蔬松和变形性骨炎。该药在国内还未上市，国内已上市的相同适应症的药物主要有降钙素、帕米膦酸钠、氯曲膦酸钠、阿仑膦酸钠和羟乙膦酸钠。
在全国十四城市医院中这五种药的总销售额从1998至2001年分别为，增长幅度大而且稳定。见下图：
由图还可以看出，这类药物的增长主要来自于帕米膦酸钠、降钙素和阿仑膦酸钠，它们的销售额增长迅速，除了弥补由于氯屈膦酸二钠和羟乙膦酸二钠的下降外还使总销售额大幅增长。
各种药物的销售额分配情况表示在下面的图中：
上图清楚地说明，该类药物的销售额主要来自帕米膦酸二钠、降钙素。帕米膦酸二钠销售额的份额基本上稳定在40%左右，降钙素在25%上下，氯屈膦酸二钠呈迅速萎缩之态势，与此同时阿仑膦酸二钠则增长很快，四年中由0.3%增至18.3%。虽然羟乙膦酸二钠所占份额本来就小，但也能清楚地看出其日益萎缩之势。可见市场上疗效好、副作用低、服用方便的新药取代老药是必然趋势。
唑来膦酸二钠比帕米膦酸钠使用更为方便，药物剂量更小、毒副作用更低，因此它理应有不错的市场表现。