米力农技术转让报告

【名   称】米力农　　

    本品化学名称为： 2-甲基-6-氧-1，6-二氢-[3，4’双吡啶]-5甲腈
　　分子式： C10H9N3O
　　分子量： 211.22
【注册分类】原料+注射剂+冻干，化药6+6
【专利与保护情况】

    经查询，本品不存在专利及行政保护方面的申报限制。

【规格】注射剂：5mL：5mg；100ml：20mg；粉针：5mg，10mg，20mg

【项目简介】

米力农作为PDE III抑制剂，通过与PDE III的特定部位结合而抑制此酶，促使心肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水解减慢，cAMP浓度提高，继而激活蛋白激酶，使更多钙通道开放 ，Ca2+进入心肌细胞内增多，产生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP积聚，平滑肌细胞Ca2+外流增加，从而引起动、静脉血管松弛扩张，降低心脏前、后负荷。本品可使充血性心力衰竭患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压和肺毛细血管楔压显著降低，心输出量，心脏指数和每搏指数增加，但不增加心肌耗氧量[1]。
正常人静脉注射米力农12.5～75ug/kg的表观分布容积为0.32L/kg，血浆平均消除半衰期为0.3小时，充血性心力衰竭患者静脉注射12.5ug/kg～125ug/kg的表观分布容积为0.3～0.42L/kg，血浆消除半衰期为2.3小时。本品生物利用度高（约90％），大部分以原形随尿排泄。
    米力农的半衰期（t1/2）较儿茶酚胺类药物长，需先使用负荷量然后予维持量。可用适量生理盐水或葡萄糖液稀释后，先按37.5ug/kg～50ug/kg缓慢静脉注射10分钟（注射过快，可能出现室性早搏），继续以0.375ug～0.75ug/kg/min静脉滴注，此后根据临床效应调整用量。其主要的不良反应为少数病人可有低血压、窦性心动过速、室性心律失常，血小板计数减少，肝功能异常，肾功能异常、及头痛、头晕、呕吐等。
临床试验证明，轻度心力衰竭患者静脉给予米力农12.5μg/kg，可使心排血量增加20％～30％，肺毛细血管楔压下降20％～30％；虽然体循环血管阻力有一定程度下降，但不会发生低血压[2]。中、重度心力衰竭患者，在剂量为75μg/kg时血流动力学以浓度相关方式改善。多国多中心试验结果显示，在严重充血性心衰患者中使用米力农可以增加心肌收缩力、提高每搏输出量，同时降低左房左室舒张末内压、平均动脉压、中心静脉压和肺毛细血管楔压。计算出的体循环阻力和肺循环阻力也减低。国内研究表明米力农治疗难治性心衰时心功能≧II级占52.7％，总有效率达93.2％。用药后，每搏输出量、心输出量、心搏指数明显升高，总外周阻力、射血前期与左室射血期的比值均有所下降，未见明显不良反应，米力农静脉给药有较强的纠正心衰的作用。另外，国外的一项研究比较了米力农与多巴酚丁胺的作用，结果多巴酚丁胺降低心室舒张期终末压和体循环血管阻力的作用小于米力农；多巴酚丁胺比米力农更能增加冠脉血流，但同时也增加了心肌耗氧量，米力农则不会增加心肌耗氧量。
【适应症】

适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。
【药理及药代】

本品是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。而与肾上腺素ß1受体或心肌细胞Na+、K+ -ATP酶无关。 其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。本品对伴有传导阻滞的患者较安全。本品口服时不良反应较重，不宜长期应用。

静脉给药5～15分钟起生效，清除半衰期为2～3小时。蛋白结合率70%。
【药审中心申报情况】

目前，只有一家于2002年获得生产文号。

【市场前景】

米力农最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国上市。目前，在美国等多国，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。其中，法国赛诺菲-圣德拉堡公司2000年米力农销售额达1.8亿欧元。在我国，米力农的临床应用也日益增多，主要是用于治疗充血性心力衰竭、肺动脉高压、心脏术后低心排综合症及心肌病。  
    由于米力农口服制剂治疗充血性心力衰竭对长期生存率不利，已被淘汰，目前临床主要依靠静脉给药，国内米力农注射液的主要生产厂家有山东鲁南制药厂、西南合成制药厂，规格5mL：5mg，市场售价为270元/2支，我公司研制的原料药成本为3000元/kg，2支的原料药价格为0.15元，因此利润空间很大，故研制开发米力农注射液有良好的市场前景。

【研究进展】本项目现已完成中式工艺的放大生产。