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治疗糖尿病新药米格列奈原料\片剂临床批件转让
产品类别：未知类型
信息内容：治疗糖尿病新药米格列奈
1. 概况 糖尿病是常见病、多发病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变以及诊断技术的进步而迅速增加。米格列奈(Mitiglinide)由日本桔生制药公司(Kissei)研制，用于治疗2型糖尿病。米格列奈已于2004年4月在日本上市。桔生制药公司将该药授权给美国的普渡制药公司，但协议现已终止；正在进行的Ⅱ期临床试验将被移交给桔生制药公司的美国子公司继续进行。同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药Ⅲ期实验也已全面展开。
2. 开发依据
2.1 强大的市场需求刻不容缓 据WHO有关资料表明，糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及危害程度已居非传染性疾病的第3位，它已成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病，此病不仅给患者带来极大痛苦，生活质量受到极大影响，还给社会带来沉重的经济负担。因此，广大临床医生和糖尿病患者都急切地盼望有更多、更有效的治疗手段来解除病痛。当今世界有糖尿病患者1.3亿人，其中90%以上患者为2型糖尿病，而且每年以1%的速度递增，预计至2020年将猛增至3亿。据资料报道，在美国1997年由糖尿病造成的费用高达980亿美元，占美国人口4.4%的糖尿病患者所花费的医疗费用占全美健康保健费用的14%。在我国，1996年糖尿病及其并发症的直接治疗费也高达42亿美元。近年来，随着我国经济的飞速发展，人民生活水平的提高及人口老龄化的加快，据不完全统计我国糖尿病患者(含隐性糖尿病患者)总数已有6000万以上，预计每年发病增长率超过6%，并出现年轻化的趋势。如此之多的患者，如此大的需求，正是开发治疗糖尿病药物的大好时机，不容错过。
2.2 市场上尚无好药 目前，临床用于治疗2型糖尿病的口服降糖药主要磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和Meglitinide类等。其中，促胰岛素分泌型磺酰脲类药除了首次治疗失败率较高外，约有10%的病人对随后的治疗没有应答。其主要不良反应是低血糖和体重严重增加。尤其对氯磺丙脲和格列本脲更为常见，已超重的病人不宜使用此类药物治疗。不增加胰岛素分泌的双胍类药通过增进细胞利用葡萄糖、抑制葡萄糖摄取和异生达到降血糖作用，虽在50年代末已用于治疗糖尿病，但明显的消化道和乳酸中毒等不良反应限制其使用。竞争抑制葡萄糖苷酶的α-葡萄糖苷酶抑制剂减少双糖转化为单糖，延缓肠腔吸收碳水化合物，以降低餐后高血糖，但胃肠道副作用及贫血等不良反应限制其使用。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类代表药曲格列酮因肝功衰竭导致患者死亡已受到美国FDA三次警告，肝脏毒性严重影响了患者对此类药物的信心，因而研制安全、高效的抗2型糖尿病新药显得尤为重要。美格列脲类药是迄今为止在疗效和安全性方面均优于临床用抗2型糖尿病药，是新型速效促胰岛细胞分泌胰岛素的“餐时血糖调节剂”。
2.3 紧跟糖尿病最新进展 2型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，是一种以胰岛素β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，该类型占90%。近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素，因此开发新的可以恢复餐后胰岛素早期分泌相并降低餐后高血糖的药物成为降糖药物开发的新靶点。米格列奈正是用以恢复或替代早期相胰岛素分泌的抗高血糖新药。由日本Kisses制药公司研制的米格列奈(曾用代号：KAD-1299，S-21403)已上市使用，用于治疗2型糖尿病。
2.4 米格列奈的优势 米格列奈是继瑞格列奈、那格列柰后第三个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物。据文献报道，米格列奈与瑞格列奈、那格列柰以及传统磺酰脲类药物相比，具有以下优势：
2.4.1 作用机制新颖，起效更快，作用持续时间更短 本品通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。但是，米格列奈只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短；而传统的口服糖尿病药则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脲类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢。这种额外的进食使患者的体重增加；而他们在开始时就常常是肥胖者。米格列奈不同于传统的磺酰脲类药物之处在于该药给药后起效迅速而作用时间短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生。
2.4.2 疗效更强 米格列奈体内体外都可以刺激双相胰岛素分泌，而且效果逆转迅速。最近研究人员利用轻度、中度和重度链脲素诱导的大鼠模型比较了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖(voglibose)对降低餐后血糖的效果。在餐前向试验动物给药米格列奈(0、1和3mg/kg)、那格列奈(25、50和100mg/kg)或伏格列波糖(0.03、0.1和0.3mg/kg)。结果证明米格列奈的降糖效果最显著。在轻度和中度动物模型中，米格列奈显著而且迅速降低了血糖水平和血糖AUC。在严重糖尿病模型中，也观察到了米格列奈抑制进食诱导的血糖水平升高的趋势。该试验表明米格列奈可以预防2型糖尿病出现的餐后高血糖。 利用糖尿病狗模型比较了米格列奈和格列齐特(gliclazide)的降糖效果和促胰岛素分泌作用。结果米格列奈降低血糖的效力较格列齐特更强，而且不象后者那样容易产生低血糖。同时米格列奈显示了迅速的促胰岛素分泌作用。 在临床实验中，2型糖尿病病人在每日3餐前服用米格列奈5mg，为期1周。结果表明，该药能明显降低用药者早餐后的血糖水平(从261mg/dL降至181mg/dL)，并对病人全天的血糖水平亦有改善作用(从3070mg·h/dL改变为2464mg·h/dL)。未见明显的不良作用(如血糖过低等)发生。
2.4.3 给药灵活 每次于餐前服药，少进一餐则少服一剂，多加一餐则多服一剂，这种灵活的给药方式对于经常出差、旅游、赴宴等生活饮食不规律的患者来讲，十分方便。国外对2500多例患者使用后的跟踪调查表明，患者对米格列奈给药的灵活性非常满意，有77%的患者感到能推迟或少吃一餐正是减轻了负担，95%以上的患者选择要继续服用此类降糖药。
2.4.4 药代动力学性质优良 经口给予实验动物米格列奈(0.1-0.3mg/kg)后0.5-1小时内，动物血浆葡萄糖最大降低幅度可达40%-43%，药物作用在用药2小时后消失。实验还观察到，在血糖下降的同时伴随着血中胰岛素水平的升高，峰值出现在药后1-2小时。糖原水平未见变化。将1-10mg/kg的Mitiglinide和含10千卡/kg的流质饮食一并灌胃给予2型糖尿病大鼠，0.5-2小时后，实验大鼠的血糖呈剂量依赖性下降，作用持续约3-5小时。
2.4.5 有“体外胰腺”之美称 米格列奈作用主要集中于降低餐后高血糖，血糖可促进米格列奈刺激胰岛素释放，在有葡萄糖存在时，米格列奈促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50%，故其作用就象是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。
2.4.6 早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物 对于单纯依靠限制饮食或运动不能控制血糖水平的轻度患者，往往需要辅助用其他抗糖尿病药，而一旦用药，极易诱发低血糖，因米格列奈具有以上特点，作为一线治疗药物是最佳选择，对此类患者可作为常备降糖药。对于单纯依靠限制饮食或者运动来控制血糖水平的患者，面对各种美味的诱惑，经常因害怕血糖升高而不敢进食或过度节食，对身体造成不同程度的危害。对此类患者，可适时服用米格列奈避免上述情况发生。
2.4.7 安全性高，耐受性好 米格列奈与磺酰脲类药物的对比研究表明，服用米格列奈低血糖的发生率约比后者低50%，发生低血糖的时间也不同。米格列奈发生低血糖主要在白天，而格列本脲则多在午夜以后，夜间发生低血糖症特别危险，因病人对它的发生不能及时察觉。长期使用米格列奈也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。米格列奈的不良反应发生率与空白一致，因不良反应中断治疗者仅0.3%。因此，米格列奈的耐受性好，患者的依从性高。
3. 市场前景预测 尽管我国经济在飞速发展，人民生活水平水平日益提高，但人们保健意识相对落后，许多日常的饮食习惯不科学，喜欢服用高脂肪、高蛋白、高热量的食物或饮料，致使肥胖者越来越多。饮食和肥胖是糖尿病的主要诱因。我国人口老龄化逐渐加剧使糖尿病药物市场潜力进一步加大。糖尿病发病率在近10余年间呈迅速上升趋势，全国糖尿病患者数目惊人。据调查，全国20岁以上的糖尿病患者达2500万人以上，糖耐量降低病人(糖尿病前期)不低于3500万人，总计在6000万人以上。其中，富裕地区的发病率显著高于贫困地区，城市发病率普遍高于农村，肥胖者高于正常体重者，高龄者高于低龄者，而且发病年龄也日益趋于年轻化。40岁以下人群新发病例增多，40岁以上的平均患病率约占糖尿病总数87%，患者高峰年龄在50-70岁。糖尿病是一种慢性病，需长期治疗。因此对患者来讲，药品的价格因素十分重要。目前临床用于治疗2型糖尿病的口服抗糖尿病药物虽然种类很多，但对患者使用均有不同程度的限制。此外，未来几年磺酰脲类药物在国内市场所占有的比重将会呈现滑坡趋势，其市场份额将被不断开发的新药所代替；而现有新药除安全性会使患者有所顾虑外，其价格一般来讲也比较昂贵，患者不仅在身体上要承受病痛的折磨，经济上还要承担沉重的压力。因此，广大患者无论在主观还是客观上都迫切需要长期使用疗效好、安全性高、价格低、不良作用小、耐受性好的产品。米格列奈正好满足了这些条件，其投产上市将是广大糖尿病患者的一件幸事，也必将给厂家带来巨大的经济效益和良好的社会效益。
4.米格列奈在中国的知识产权情况：
KISSEI PHARMACEUTICAL公司于1992年在美国提出Mitiglinide及钙盐水合物专利申请，1993年授权，专利号是US5202335，没有在国内提出Mitiglinide及钙盐水合物专利申请。我们检索了中国专利数据库，检索到橘生药品株式会社1995年提出Mitiglinide即释型口服制剂专利，申请号99816765.7，目前尚未授权。阿迪尔公司1998年提出Mitiglinide制备方法专利申请，2003年授权，专利号是ZL9880