产品名称：
注射用重组水蛭素（rHirudin）
产品类别：未知类型
信息内容：项目简述：
水蛭素（hirudin）因最早从水蛭中分离得到而得名。天然水蛭素由65个氨基酸残基组成，分子量7000道尔顿。水蛭素存在十几种变异体，研究最多的为HV1、HV2和HV3。水蛭素能同凝血酶的催化中心及纤维蛋白原结合中心发生不可逆的结合，使凝血酶失活。水蛭素目前已经开发成功的适应症为: 用于手术时防止深部静脉血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少症（HITII）和相关的血栓栓塞。
我们公司研究开发的重组水蛭素用于静脉血栓形成的预防和治疗。在上游基因设计、表达载体选择、下游的发酵和纯化工艺上均有创新，并已申请了专利。本公司的重组水蛭素为经酵母分泌表达的，目的产物表达量约2g/L，纯化后比活大于16000ATU/mg，纯度大于95%，总回收率不低于42%。
项目所处阶段：已获得临床批文,专利申请号00129747.3。目前该项目已由北京阜外医院进行一期临床研究。
市场前景：
鉴于天然水蛭素来源有限，80年代后期，国内外都开始研究采用基因工程技术生产重组水蛭素，以满足药理及临床研究试验的需要。目前国外从事水蛭素基因工程研究开发的公司不下于11家。其中德国Hoechst公司将HV2的N端第一位I（Ile）改变为L（Leu），生产第二位为T(Thr)、63位为Tyr（Y）的脱硫水蛭素变异体——Lepirudin（化学名：Leu1，Thr2-63-desulfohirudin，商品名REFLUDAN®），其粉针剂已于1998年先后在欧洲和美国上市，用于治疗肝素诱导的血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia,HIT)。据该公司的年报反应出，98年及99年，Refludan分别取得了全球销量900万美元及1400万美元的良好业绩，年增长率达到43%。按照预计，对Refludan即将获批的新适应症：治疗不稳定性心绞痛的潜在销售额可达5亿德国马克。99年底该公司和Phone-Poulenc公司合并后组成Aventis公司，目前Refludan的销售权归属Aventis公司。另一生产厂家瑞士Novatis公司，亦于1997年在欧洲上市了其重组水蛭素产品Revasc®。98年 ，Phone-Poulenc公司向它卖下了Revasc的全球销售权。
立项依据
1.风险小：该药已先后在欧洲和美国上市，因此该产品在中国研制并获得新药证书和生产已无风险。
2.市场前景光明：临床疗效明显，副作用小，患者数量大。
3.成本低：用基因工程方法生产，可实现规模化生产,成本低廉。
4.主要的抗凝药肝素相比，具有一定的优点。
适应症及用途
肝素引起的血小板减少症II型（Heparin-induced thrombocytopenia Type II, HIT II 型）：1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan® (Lepirudin)在欧洲获准上市，98年5月获得美国FDA批准，用于肝素诱导的血小板减少性疾病病人的抗凝治疗，。以预防进一步发生的血小板减少性并发症，疗效显著；
预防选择性髋关节或膝关节置换术（elective hip and knee replacement surgery）后深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重组水蛭素Revasc®（Desirudin）在欧洲上市，用于手术时预防深部静脉血栓的形成。
上述两个产品试用于预防术后静脉血栓、经皮冠脉成形术、冠脉溶栓、不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗塞的III期临床已完成。
此外，水蛭素还在其他如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压、体外循环等适应症正在进行临床试验。
研究表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用，它能防止肿瘤细胞的转移，已证明有效的肿瘤有纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病细胞等。水蛭素配合化学治疗和放射治疗，可促进肿瘤中的血流从而增强疗效。此外，水蛭素还可用于凝血酶的研究及疾病的诊断。
市场分析
1） 国外现状
1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan®率先在欧洲获准上市。HMR公司的年报反应出，98年及99年，Refludan分别取得了全球销量900万美元及1400万美元的良好业绩，年增长率达到43%，按照HMR公司的预计，对Refludan即将获批的新适应症：治疗不稳定性心绞痛的潜在销售额可达5亿德国马克。99年底HMR公司和Phone-Poulenc公司合并后组成Aventis公司，目前Refludan的销售权归属Aventis公司。
另一生产厂家瑞士Novatis公司，亦于1997年在欧洲上市了其重组水蛭素产品Revasc®。98年 ，Phone-Poulenc公司向它卖下了Revasc的全球销售权。目前尚未查得相关的销售数据，但据美国有关方面统计，目前凝血酶直接抑制剂仅在美国的销售额即达到1500万美元。
2） 国内现状
水蛭素未进口，国内无行政保护。目前，国内可查的公开报道中，有两家作为一类新药开发，相对开发周期长，我公司作为二类新药开发，开发周期短，进度相对较快。
3）该药适应症潜在市场分析
肝素诱导的血小板减少症：接受肝素治疗5天以上的病人中有0.5～5%病人发生血小板减少症，美国2.8亿人口中每年有1200万左右的病人使用肝素，其中有约36万的病人产生HIT，约12万病人会导致血栓综合症，死亡人数高达36000左右；中国人口近13亿，而如血液透析、预防深部静脉血栓及不稳定心绞痛等抗凝治疗都要用到肝素，按如上比例，我国适合使用水蛭素的人群至少有28万人次。
预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成：据中国初步调查，类风湿关节炎发生率为0.3％，骨关节炎为3％。按13亿人口估算，上述两类关节炎病人分别有390万和3900万。按比例推算，中国可有110万至160万骨关节炎病人需要做人工关节手术，这当中还未包括骨折病人。人工关节置换术在欧美十分提倡，1997年在仅2.6亿人口的美国实施全髋全膝置换术就达55万例。随着人的寿命的延长、社会的老龄化，骨性关节炎的发病率有逐年上升的趋势，其中有很大一部分患者的治疗要依赖于人工关节置换，我国虽然目前还未达到美国这么高的手术率，但随着人们对生活质量要求的不断提高，关节置换术的数量将逐年增加。而手术后深静脉血栓形成的发病率相当高，相比而言，欧美国家较高，我国的发病率近年有升高趋势。1996年，Nevelsteen等报道，未采取预防措施的大手术术后深静脉血栓形成并发率分别为：骨科50％、外科25％。根据英国1991～1992年的统计资料，髋关节置换术导致肺梗塞后的死亡率达到 42％，因此术前预防就更显重要了。据此，有关此项的潜在病人近百万。
不稳定型心绞痛：心绞痛发病率的人口资料主要是根据前瞻性流行病学的研究，并采用对研究组进行反复查而得到。对七国研究组(Seven Countries Studies cohorts)的十年随访发现，作为冠心病表现的不稳定型心绞痛，其40-50岁男性的平均年发病率为：日本、希腊、克罗地亚为0.1%，意大利、塞尔维亚、荷兰和美国为0.2%- 0.4%，芬兰为0.6%-1.1%，男性高于女性并随着年龄增高。而我国人口日趋老龄化，仅60岁以上人口就达到1.31亿。以此推算中国不稳定型心绞痛患者就超过一百万。
此外，总体来说，世界抗血栓药物的市场有不断上升的趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年大约有1200万人死于心脑血管病，而随着人口平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯变化，心脑血管病的发病率和死亡率正在逐年增高。Datamonitor的一项新的市场研究报告指出，世界抗血栓药物市场将从1998年的67亿美元增加至2005年的93亿美元，增长37%。作为抗凝的特效药，水蛭素的市场前景可见一斑。
国外目前使用Lepirudin的一周费用为$3,617.25，目前国内尚无此产品上市，即使进口该药物，我国大多数病人仍难以承担，但该药的适应群却相当的大，所以国产的重组水蛭素是很有前景的。
若考虑正在临床试验阶段的新适应症如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压等体外循环和肺动脉栓塞等，市场前景就更为广阔。
3） 目前国内主要抗凝防栓药与重组水蛭素的比较
比较项目 肝素 低分子肝素 重组水蛭素治疗
机理 与抗凝血酶III结合 抑制Xa因子的活性 与凝血酶直接结合
使结合凝血酶失活 不能，只能灭活流动相凝血酶 不能，只能灭活流动相凝血酶 结合凝血酶及流动相凝血酶均能灭活
抑制纤维蛋白降解产物 不能 不能 能
引起血小板减少 会 有此可能 不会
实验室监测 要求高 要求高 要求低
与血浆蛋白结合 结合，抗凝效果难预测 结合，抗凝效果难预测 不结合，抗凝效果可预测
由上表可知，重组水蛭素不依赖于凝血酶III而发挥其抗凝作用，故重组水蛭素优于肝素之处在于它还适应于凝血酶III缺乏的病人。