产品名称：
阿德福韦酯及片
产品类别：未知类型
信息内容：阿地福韦酯片
【药理毒理】
阿地福韦酯是阿地福韦的前药，是有抗人乙肝病毒作用的开链式核苷同系物。阿地福韦在细胞激酶作用下经磷酸化成为有活性的代谢物—二磷酸阿地福韦。二磷酸阿地福韦通过与天然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争和掺入病毒后，由于缺乏3'-羟基，故可使病毒DNA链提前终止而抑制HBV DNA聚合酶（逆转录酶）。二磷酸阿地福韦抑制HBV DNA 聚合酶的抑制常数Ki值为0.1μM。阿地福韦抑制人DNA聚合酶αand γ的Ki值分别为1.18μM and 0.97μM。体外研究证实阿地福韦在传染HBV的人肝细胞株，抑制病毒DNA合成的IC50范围在0.2-2.5μM之间。
临床耐药研究资料表明：HBeAg-阳性患者和HBAg-阴性患者给予阿地福韦，用血清HBV DNA 遗传型和显性分析表明药前和给药48周HBV DNA聚合酶基因未发生对阿地福韦敏感性下降的基因突变。含耐lamivudine相关HBV DNA聚合酶突变基因的重组HBV变异株（L528M，M5521，M552V，L528M+M552V）体外试验表明：这些病毒株对阿地福韦敏感。阿地福韦有抗临床分离到含lamivudine相关突变HBV病毒作用（减少血清HBV DNA中间值为4.3log10 copies/mL）。
体外研究表明：DNA聚合酶突变的HBV变异株T476N和R或W501Q对乙肝病毒免疫球蛋白耐药，但对阿地福韦敏感。
阿地福韦二磷酸盐选择性抑制HBV聚合酶所需浓度比抑制人DNA聚合酶α，β，γ所需浓度分别低12，700和10倍。阿地福韦与其他抗肝炎病毒药如lamivudine,penciclovir合用产生相加或协同作用。
小鼠、大鼠和猕猴毒理学研究表明：肾、肝、胃肠道和造血器官是阿地福韦酯中毒靶器官。与阿地福韦酯有关剂量限制毒性是肾小管毒性（相当于人临床用10mg/d剂量3-10倍），表现为组织学改变或BUN和血清肌酐水平增加。
小鼠和大鼠进行阿地福韦酯致癌性研究表明，小鼠给予1,3或10mg/kg/d，10 mg/kg/d的剂量相当于临床用量（10mg/d）10倍，未见该剂量组出现与给药有关的肿瘤发生率增高；在大鼠给予阿地福韦酯0.5，1.5或5mg/kg，高剂量相当于临床给药量4倍，也无与给药有关的肿瘤发生增加。在用体外淋巴细胞测定（无/有代谢激活物存在时）阿地福韦有致突变作用。体外人外周血淋巴细胞测定（无代谢激活存在时）证明阿地福韦酯的剂量达到2000mg/kg无致染色体断裂作用，在用沙门氏菌（伤寒杆菌）和大肠杆菌的Ames细菌回复试验无论是否存在代谢激活都不能证明阿地福韦的致突变作用。
生殖毒性研究：大鼠给予阿地福韦酯的剂量达到30mg/kg/d（相当于人临床用量19倍）不损伤雌雄大鼠的生殖力。大鼠给予阿地福韦酯达到35mg/kg/d的剂量（相当于人临床剂量23倍），或给予兔20mg/kg/d（相当于临床用量40倍）无胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉给予阿的福韦，在给药剂量达到出现值得注意的母鼠毒性（20mg/kg/d，相当于临床给药量38倍）时，出现胚胎毒性和胎儿畸形（全身性水肿、扁平眼众胀和扭结尾）发生率增加。妊娠鼠静脉给予2.5mg/kg/d（相当于临床用量12倍）不影响胎儿发育。
大鼠胎鼠出生前后发育（包括母鼠功能）的研究表明：仅在口服阿地福韦酯40mg/kg/d时出现发育毒性（窝死亡鼠增加和出生时体重下降）和母鼠毒性（体重和食物消耗减少）。妊娠大鼠静脉给予阿地福韦酯导致胚胎毒性，胎儿畸形和常见变异的发生率增加，但仅在母鼠毒性剂量时发生。
【药代动力学】 健康志愿者和乙肝患者进行阿地福韦酯的药动学研究表明二者药动学特征相似。
吸收：阿地福韦酯口服的生物利用度约为59%，14名慢性乙肝患者一次口服阿地福韦酯10mg后，血药峰（Cmax）为18.4±6.26ng/mL，达峰时间在药后0.58和4.0小时（平均1.75小时），阿地福韦血药浓度-时间的曲线下面积（AUC）为220±70.0ng·h/mL。血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期为7.48±1.65小时。肾功能正常患者连续7天给予，不影响阿地福韦酯的药动学。阿地福韦酯每日一次10mg长期给予对药动学的影响尚未评价。阿地福韦酯10mg一次口服，吸收不受进食（1000卡高脂食物）的影响。
分布：蛋白结合试验表明：阿地福韦（0.1-25g/mL）与体外人血浆或血清白蛋白结合为≤4%。阿地福韦酯1.0或3.0mg/kg/d，iv稳态表观分布容积分别为392±75和352±9mL/kg。
代谢和消除：给药后阿地福韦酯迅速转变成阿地福韦，口服达到稳态后24小时尿出现原型阿地福韦量占45%给药量，阿地福韦的肾排泄包括肾小球滤过和肾小管的主动分泌。阿地福韦男女药动学特征相似，种族差异的证据尚不充分。目前尚未进行老人和儿童阿地福韦酯药动学研究。
肾功能损伤患者药代学研究：中度或严重肾功能损伤患者或需要做血透的晚期肾病患者使用的阿地福韦酯与正常肾功能患者比较：Cmax，AUC和消除半衰期增加。这些病人给药间隔需要调整，表1描述不同程度肾功能损伤非慢性乙肝患者给予阿地福韦酯，一次阿地福韦酯10mg的药代学特征。
【适应症】 有肝炎病毒复制迹象的慢性乙型肝炎，HBeAg阳性和阴性的患者，对lamivudine耐药的慢肝（包括代偿或失偿肝病）患者，血清转氨酶（ALT or AST）持续升高，或组织学证明慢肝处于活动期肝移植手术前后和合并HIV感染的慢肝患者。
【用法用量】 每次10mg，每日一次口服。阿地福韦酯给药的理想时程、治疗效果和长期给药与肝细胞癌、失偿性肝硬化发生的关系尚不清楚。
肾功能损伤的剂量调整：根据血清肌酐水平评定患者的肾功能损伤程度，并对阿地福韦酯的给药量进行调整，给药间隔的调整未进行临床评价。此外这些资料来自原先已存在肾功能不全的患者，对在使用阿地福韦酯过程中出现肾功能异常的患者不一定适合。因此应密切注视这些病人的临床反应和肾功能状态。
【不良反应】 48周临床试验（228例安慰剂，294例患者使用阿地福韦酯10mg）和492患者参加的持续96周的临床试验表明：阿地福韦酯10mg长期使用最常见的不良反应包括：头痛、咽炎、虚弱无力，流感症状，大多数不良反应属轻中度。
【禁忌症】 对腺苷类抗病毒药（包括阿地福韦）过敏者。
【注意事项】
应严重关注的事项：
1．肝炎患者停止使用阿地福韦酯抗肝炎病毒治疗后有可能引起肝炎急性加重，应密切注意中断抗乙肝治疗患者的肝功，假如合适应继续进行抗乙肝治疗。
2．肾功能低下患者长期使用阿地福韦有可能导致肾毒性，应密切监视患者的肾功，并可能需要调整给药剂量。
3．感染慢性乙肝同时感染HIV的患者给予治疗乙肝阿地福韦酯剂量（10mg/d），因该剂量未达到治疗HIV推荐剂量，此时可能有抗HIV的作用，但也可能引起HIV对阿地福韦酯产生耐药。
4．单独使用核苷同系物或与其他抗逆病毒药合用会引起，包括严重的乳酸酸中毒和脂肪性肝肿大。
5．应注意停药后肝炎恶化，有报告乙肝患者在停用抗乙肝病毒治疗，包括用阿地福韦后出现急性严重的肝炎病情恶化。因此应该密切反复监视阿地福韦酯中断治疗的患者的肝功能，假如合适应重新进行抗乙肝病毒的药物治疗。阿地福韦酯临床试验表明：约25%停用阿地福韦酯的肝炎患者出现症状恶化。这些恶化一般在HbeAg尚未转阴的病人出现，除再现病毒复制外血清ALT升高。在HbeAg阳性和阴性有肝功能代偿病人的研究表明恶化并不一定出现肝失偿，然而在有晚期肝病或肝硬化的病人有肝功能失偿的危险。虽然大多数患者可以重新用药使情况得到控制，但也有报告发生严重的肝炎恶化，甚至是致命的。因此应密切监视停药后患者的病情发展。
6．注意肾毒性的发生，使用高剂量的阿地福韦（如治疗HIV病毒感染时的剂量（60-120mg/d）和慢性乙肝（30mg/d）可以引起肾毒性，其特征为迟发的血清肌酐渐增，血清磷降低。长期给予阿地福韦酯（10mg，1/d）也可能引起肾毒性。肾功能正常的患者这种可能性很小，但对于肾功已减退的患者或正同时用环孢素、氨基苷抗生素、万古霉素和非甾体抗炎的患者这一点非常重要。因此在服用阿地福韦酯期间应注意患者的肾功能，特别对于那些已存在肾功能不全或有肾损伤危险的患者。肾功不全患者在治疗开始前或中需要调整阿地福韦酯的剂量。对于使用阿地福韦酯出现肾毒性的患者在中断阿地福韦酯前应认真权衡使用阿地福韦酯的利弊。
7．注意对HIV耐药，所有病人在开始使用阿地福韦酯前应测HIV抗体。用阿地福韦酯抗乙肝病毒治疗，如尚未认识患者同时感染HIV病毒或对HIV病毒未进行治疗，阿地福韦酯虽对HIV有作用，但也有可能出现HIV对阿地福韦酯的耐药。阿地福韦酯不抑制HIV DNA，有限证据表明阿地福韦酯治疗HBV和HIV合并感染的患者。
8．乳酸酸中毒/严重脂肪性肝肿大
有报告单用核苷同系物与抗逆录病毒药合用，可引起乳酸血症和脂肪性肝肿大，甚至是致命性的。大部分出现在女性，肥胖和长时间使用核苷类同系物可能是危险因素，当核苷类药物给予已存在肝病危险因子的病人时应当特别小心。但一些无肝病危险因子的患者也出现乳酸血症和肝肿大。当患者使用阿地福韦酯时一旦出现乳酸血症临床症状和实验室检查异常时，或出现明显肝毒性（肝肿大和脂肪变性，甚至未出现明显的转氨酶升高）应当终止给药。
【规 格】 10mg。
【贮 藏】 避光，密闭，置阴凉处保存。
【包 装】 塑瓶。
【有效期】24个月
项目进度:已取得临床批件
转让价格:150万元人民币