产品名称：
苯甲酸利扎曲普坦胶囊新药证书、生产批件转让
产品类别：未知类型
信息内容：苯甲酸利扎曲普坦
一、 新药名称：
正 式 品 名：苯甲酸利扎曲普坦
英 文 名 称：Rizatriptan Benzoate
二、立项依据：
偏头痛是一种常见病、多发病，它是一种反复发作的头痛，严重程度、发作频率及延续时间差别很大，可伴有恶心、呕吐，有的在发作前或发作中伴发明显的感觉、运动和情绪障碍，严重干扰患者的生活和工作。美国有2300万人患有偏头痛。偏头痛的治疗2000年全球市场约为15亿英镑。偏头痛的患病率在一般人群中占15%-20%。患病率女性为20%-25%，男性为15%-20%，其发病年龄多小于45岁，正处于工作年龄段，偏头痛影响他们的工作能力和效率。偏头痛确切的发病机制未明，早在30年代WOLF提出血管扩张（头痛期）引起的血管原发性变化，后有人提出神经学说，认为偏头痛原发于中枢神经系统功能紊乱，而血管变化是继发的，偏头痛发作时伴有血及脑脊液中众多神经介质紊乱。近年研究发现存在于中枢神经系统内的一氧化氮（NO）对疼痛刺激在中枢的传递起重要作用。但近年来倍受关注的是三叉神经血管反射学说，将神经、血管和神经介质三者结合起来，并统一于三叉神经血管系统中。这种假设认为通过刺激大脑中的某些特定区域，经过一系列反应引起颅外血管扩张和颈内动脉血管扩张，产生头痛。在此过程中，血小板释放的5-HT增强了血管受体的敏感性，对疼痛的产生起着重要作用。这一假设较好地解释了一些偏头痛的临床表现。
曲普坦类药物是假设基于神经血管而发展起来的一类治疗偏头痛有效的药物。所有临床有效的曲普坦类药物均作为5-HT1B/1D受体激动剂发挥作用。一般认为这类药物具有双重作用，通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT1B受体引起大脑的血管收缩，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT1D受体抑制神经肽的释放及血浆蛋白外渗和神经炎。曲普坦类药物是目前治疗偏头痛最有效和常用的药物。在曲普坦类药物出现以前，在偏头痛的治疗上，有明显疗效的药物很少。舒马曲普坦（Sumatriptan）的临床应用标志着偏头痛治疗新世纪的开始，但因为舒马曲普坦生物利用度低，口服最大剂量达到100毫克，有效者不足2/3，皮下注射舒马曲普坦也有失败者，且价格较口服贵，随着新药开发的不断进行，一系列曲普坦类抗偏头痛新药先后上市。
三、国内外研究概况：
苯甲酸利扎曲普坦是默克公司最先开发的曲普坦类抗偏头痛新药，1998年在荷兰上市，并获墨西哥批准，1999年获FDA批准在美国上市，商品名：maxalt。本品是第4个上市的曲普坦类药物，它是一种高选择性的5-羟色胺受体激动剂。
（一）药效学研究：
1、对离体人中脑脊膜动脉和冠状动脉的收缩作用
5-HT1D激动剂抗偏头痛的药理学基础是收缩脑血管。苯甲酸利扎曲普坦（Rizatriptan，RIZ）是一种5-HT1B/1D受体的激动剂。为研究RIZ的作用，要选用富含不同受体亚型的各种血管制备，以确定其作用的选择性、作用强度和效能。
本研究选用人的中脑脊膜动脉研究其抗偏头痛作用，选用冠状动脉研究其副作用。并与舒马曲普坦（Sumatriptan，SUM）进行了比较。结果表明，就效能而言，RIZ收缩中脑脊膜动脉的效能比SUM更高（前者的Emax更高），而对冠状动脉的收缩效能较小（RIZ和SUM的Emax分别为氯化钾的24.8%和58.1%）。就作用强度而言，不论在中脑脊膜动脉和冠状动脉，RIZ的作用强度均略低于SUM，（前者的EL50均分别略高于后者）。
2、对麻醉狗的颈动脉血流的影响
犬经巴比妥麻醉后，iv RIZ收缩颈动脉，减少颈动脉血流量的ED50剂量为54mg/kg，iv，（血浆浓度为16ng/ml），而显著收缩冠状血管的剂量要高达iv 300mg/kg（此时的血浆浓度为137 ng/ml）。因而研究者提出，与冠状动脉相比，RIZ对颈动脉具有更高的选择性。值得注意的是在较大剂量时RIZ可降低平均动脉压和心率，所以研究者认为，如果RIZ并不收缩冠状动脉，但亦可因为动脉压的下降而降低冠状动脉流量。
3、对刺激大鼠硬脑膜的三叉神经放电的影响
本研究用电生理方法观察对大鼠硬脑膜的不良刺激，RIZ产生剂量-依赖的抑制三叉神经的放电现象。有效剂量为iv 1和3mg/kg，根据这些结果，研究者认为：RIZ的这种中枢神经系统的作用可能有助于其临床的抗偏头痛作用。但药代动力学研究发现，大鼠iv 3mg/kg后的血浆药物浓度已超过其治疗浓度。
4、对麻醉鼠由颈动脉血流的影响
麻醉鼠由iv RIZ后可引起剂量依赖的颈动脉血流的减少，ED50为20mg/kg。
5、对大鼠神经源性的浆液渗出和血管扩张的抑制作用
RIZ可剂量依赖一抑制电刺激三叉神经引起的浆液渗出，其ED50为31mg/kg，iv。 口服RIZ 3和10mg/kg可阻断电刺激引起的麻醉大鼠的硬脑膜血管的扩张，从理论上分析，这种作用是由于在节前抑制了神经活性肽的释放（即CGRP，P物质）。
6、RIZ抗偏头痛的作用机制
RIZ及其代谢产物的药效学机制研究证明，RIZ是一种具有相对选择性的、完全有效的5-HT1B/1D受体的激动剂，对5-羟色胺受体以外的受体无显著的活性。与RIZ的副作用有关的冠状动脉相比，RIZ对脑脊膜血管的收缩作用更强。 RIZ和某些代谢产物在纯系的或脑组织的5-HT受体的结合试验结果见表3。结果表明，从纯系的人的受体结合试验证明，RIZ是一种选择性的5-HT1D和5- HT1B亚型受体的激动剂（以往文献称为5-HT1Da和5-HT1Db受体）。
在人尿中的一种微量的代谢产物，N-monoclesmethy/-RIZ（L-706248）亦显示出与RIZ相似的5-HT受体的结合活性，但是RIZ的一种主要代谢产物indoleaceticacid（L-749335）并无此种结合活性。RIZ对5-HT1F（IC50为230nM）和5-HT7（ki=430nM）亚型受体的结合亲和力很低，对5-HT5A和5-HT6几乎无亲和力。
生化研究亦证明，RIZ是一种5-HT1B和5-HT1D受体完全激动剂。在功能检测中，RIZ激动5-HT1B的作用强度低于激动5-HT1D的10倍，在同位素受体结合试验中，5-HT1B的亲和力比5-HT1D低4倍。对其它35种受体亚型的结合试验中发现，具有50%及其以上活性的非5-羟色胺类受体只有H1和M2受体，但研究者认为这种微弱的亲和力并不具有生物学的意义。
（二）临床研究：
1、 利扎曲普坦与安慰剂相比的临床研究：
利扎曲普坦为美国默克公司开发的选择性5-HT1B/1D受体激动剂。1998年在荷兰上市，并获墨西哥批准，1999年获FDA批准在美国上市。本品是第4个上市的曲普坦类药物。剂型有常规和速溶型两种。药理作用与其它曲普坦类药物相似，抑制CGRP的释放，对脑膜中动脉的收缩作用比舒马曲普坦强，而对冠状动脉的收缩作用比舒马曲普坦弱，说明其比舒马曲普坦对脑部血管的作用强。 在一项多中心研究中，1218例有6个月以上偏头痛史（有或无先兆）的病人随机接受利扎曲普坦5mg或10mg治疗偏头痛发作，2小时后，头痛症状缓解率分别为62%和71%，与对照组（35%）相比，差别显著；症状消失分别为33%和42%，对照组为10%。头痛复发后可第2次用药，症状缓解率分别为71%和82%，症状消失分别为36%和49%，对照组分别为44%-54%和15%，差别显著。利扎曲普坦口服吸收迅速，生物利用度高，尤其重要的是，利扎曲普坦是到目前为止，曲普坦类偏头痛治疗药中唯一可以做成舌下给药的速溶片剂型的药物，该种剂型能被迅速吸收，0.5小时内即能明显缓解头痛症状，有效解决了偏头痛药起效偏慢的缺点。
2、利扎曲普坦与佐米曲普坦相比较研究。
默克公司对市场上新的曲普坦类药物进行了相匹配的对比研究试验。结果表明，利扎曲普坦能有效地治疗偏头痛，并且在2小时内减轻疼痛的效能优于葛兰素威康公司的那拉曲普坦和AstraZeneca公司的佐米曲普坦，这说明利扎曲普坦在迅速解除疼痛方面优于曲普坦类其它药。因此，对患者更应优先考虑使用利扎曲普坦。 将766名患者随机分组，对比10mg利扎曲普坦与2.5mg佐米曲普坦对偏头痛急性期的治疗效果。结果表明，更多的服用利扎曲普坦的患者在2小时内疼痛消失，并且很少患者有畏光和恶心症状。因此，与服用佐米曲普坦相比，更多的患者服用利扎曲普坦后能恢复到正常活动。
3、利扎曲普坦与那拉曲普坦相比较研究：
对比服用10mg利扎曲普坦和服用2.5mg那拉曲普坦的522名患者，很明显，较多的患者在服用利扎曲普坦后1、1.5和2小时内完全摆脱疼痛。并且较服用那拉曲普坦更能消除畏光和声响恐怖症状，因而使更多的患者恢复到正常活动。
4、利扎曲普坦与舒马曲普坦相比较研究：
在一项有1099例偏头痛病人的多国III期临床试验中，对口服给予利扎曲普坦和口服舒马曲普坦进行了比较研究。结果表明，利扎曲普坦明显优于舒马曲普坦：病人疼痛缓解得较快，在0.5-2小时时已无恶心感，在1-2小时能正常活动。这是最近在荷兰召开的国际头痛协会上报告的结果。在这一研究中，偏头痛病人服用选择性服用利扎曲普坦10mg或舒马曲普坦100mg。给药后2小时后，利扎曲普坦组疼痛缓解者占67%，而舒马曲普坦为62%。利扎曲普坦病人陈述到，与常用的偏头痛治疗相比，利扎曲普坦的改善较显著。有人认为，利扎曲普坦能帮助千百万的偏头痛病人。利扎曲普坦在临床试验中耐受性良好。
5、利扎曲普坦与其它曲普坦类药物对症状的比较研究：
呕心是偏头痛患者的主要症状之一，发生率占偏头痛患者的60%以上。2001年9月，“The Journol of Head and Face Pain”公开了利扎曲普坦、舒马曲普坦（Sumatriptan）、那拉曲普坦（naratriptan）、佐米曲普坦（zolmitriptan）治疗偏头痛呕心症状的五组临床实验比较结果。采用随机、双盲与安慰剂对照的方式，分别口服利扎曲普坦10毫克，舒马曲普坦100毫克、50毫克、25毫克，那拉曲普坦2.5毫克，佐米曲普坦2.5毫克。实验结果如下：与安慰剂比较，利扎曲普坦10毫克，舒马曲普坦100毫克，那拉曲普坦2.5毫克，佐米曲普坦2.5毫克，均能明显缓解病人的呕心症状，舒马曲普坦50毫克和25毫克与安慰剂无明显差别。0.5-2小时内，利扎曲普坦和佐米曲普坦缓解呕心明显优于那拉曲普坦和舒马曲普坦，2小时利扎曲