产品名称：
新药批件转让（在北京，共三种新药）
产品类别：未知类型
信息内容：第一种新药：替米沙坦原料、片剂、胶囊及复方
本品系德国Boehringer Ingelheim公司开发，1999年2月首次在美国上市，2000年2月在英国上市。剂型为片剂、胶囊和复方。
本品属于选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
一、一般介绍
治疗高血压药物分六大类：以往以血管紧张素转化酸抑制剂（ACEI）和钙拮抗剂二大类占领大部分市场，血管紧张素Ⅱ（AII）受体拮抗剂作为一类新型降压药近年来受到普遍关注，世界卫生组织在《99高血压指南》中已将其列入治疗高血压的六大类药物之一，发现它还有治疗心力衰竭，保护肾功能等方面的作用，被视为临床使用价值很高的一线药物。 AII受体拮抗剂有以下的特点：（1）高亲脂性，在各种组织它对特异性AII结合部位具有高度亲和性；（2）高选择性，对拮抗AT1高选择性，较AT2高3000倍；（3）高特异性，它对其它受体无亲和力；（4）无激动性活性，对离体血管平滑肌标本无任何血管活性；（5）无ACEI的作用，不影响AI向AII转化，也不加强缓激肽的减压效能。缓激肽被认为与ACEI引起的多种不良反应有关，包括咳嗽，血管神经性水肿和低血压等。而AII受体拮抗剂没有上述作用，所以当患者因服用ACEI而出现咳嗽和血管神经性水肿时，AII受体拮抗剂是理想的替代品。AII受体拮抗剂主要是沙坦类，目前国内上市的品种有氯沙坦和缬沙坦和近期上市的厄贝沙坦本品降压效果明显大于第一代的沙坦类药物氯沙坦，从体内试验来看，本品与大鼠肺组织AT1受体结合，其抑制常数较氯沙坦强6倍本品的生物利用度（50%）明显高于氯沙坦和缬沙坦（30%），因此剂量也小于后者，故毒副作用也小。从"最新医药动态"网上对其药效学、动物试验及临床研究等总结认为，替米沙坦是一长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，适用于对其它降压不能耐受或过敏的各种高血压患者。
二、市场
80年代以来，心血管疾病正成为人类的头号疾病，药品销售额在世界范围内一直遥居榜首，而高血压病及由其引起的一系列心血管疾病是主要的根据，由于降压药市场潜力巨大，开发、研制各种新型降压药已成为国内外许多机构的主要课题，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，作用类似ACEI，但不良反应比其小，虽然1997年美国市场销售额为2．99亿美元，但据专家估计，到2000年世界市场销售量可达20亿美元
三、目前进度
已取得临床批件
四、合作方式
临床批件和新药证书转让均可。
第二种新药：消旋卡多曲片剂、胶囊
（2002年1月上报SDA，国内首家，但非独家）
一、新药名称及结构
通用名：消旋卡多曲
英文通用名（INN）：Racecodotril
化学名：N-[(R,S)-3-乙酰巯基－2－苄基丙酰基）]甘氨酸苄酯
英文化学名：N-[(RS)-3 acetylmercapto-2-benzylpropanoyl] glycine,benzyl ester
化学结构式：
分子式：C21H23NO4 S 分子量：385.48
类别：化学药品 四类
适应症：成人及儿童急性腹泻
剂型：片剂、胶囊
剂量：100mg/片，100mg/胶囊 30mg/片
命名依据：本品的正式名称消旋卡多曲是参考其国际非专利名Racecodotril音、意结合而得，本品化学名是参照美国化学文摘（CA）所采用的名称制定。
二、选题的目的与依据
腹泻是指粪便液体成分（或）大便次数增加，是胃肠道最常见的症状之一。腹泻是危害全人类健康的普遍而严峻的问题，它的发病率和死亡率很高。据世界卫生组织报道：全世界每年至少有10亿人感染腹泻，每一小时就有10万人发作，每天有超过1万人因腹泻而死亡，即每10秒钟就有一人死亡。[1、2] 目前临床上治疗腹泻口服制剂主要有口服补液溶液和抗蠕动药物。使用口服补液溶液补充水、电解质的消耗是当今抗腹泻治疗的主要手段，但它们增强吸收而不抑制分泌，起效也并不快。抗蠕动类药物是鸦片类衍生物，通过减慢肠道转运起作用。主要药物有磷酸可待因、氰苯哌酯和洛哌丁胺。但它们改变肠运动而不降低过度分泌，能引起便秘，有中枢神经系统反应，有依赖性（洛哌丁胺除外）。副作用包括腹部痉挛、胃肠胀气、便秘、恶心、呕吐、乏力、眩晕、口干、皮肤反应。此类药物以洛哌丁胺最为常用，但它最明显的副作用是可能引起便秘，且不适合用于应避免蠕动抑制的情况如：肠梗阻和便秘、脱水儿童的腹胀及急性溃疡性结肠炎等。 消旋卡多曲是一种新的作用机制的抗腹泻药，几乎没有以往抗腹泻药物普遍存在的副作用，而治疗效果与临床常规用药洛派丁胺相当。它是一种脑啡肽酶的抑制剂，具有较高的特异性抗分泌作用。它通过抑制脑啡肽酶活性，进而抑制水和电解质过度分泌来发挥其抗腹泻作用。它的特点是：高效、作用迅速、治疗指数高，对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统无明显作用，不引起便秘。因此本品有很大的市场竞争力，预计它的上市将逐步占领抗腹泻药的大部分市场。
三、国外研究概况
消旋卡多曲是由法国的Bioproject公司开发创制，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，并在1997年在国际市场上上市，用于治疗成人急性腹泻。2001年儿童腹泻适应症批准上市。该品在北美、欧洲和日本之外的所有权已由Bioproject 公司转让给SB（史克必成）公司，并于1999年在菲律宾以Hidrasec的商品名上市。 有关消旋卡多曲的药理、毒理、药代动力学和临床研究文献已有报道，现将有关内容简要总结如下：
3． 1 药理
药效学研究：[3][4]
1．易于吸收 消旋卡多曲是一个前体药物，由于其亲脂性，很容易从胃肠内吸收。
2．起效迅速 消旋卡多曲被胃肠道内的组织脂酶代谢为它的活性成分，这种活性代谢物为脑啡肽酶的有效抑制剂，能保护内源性脑啡肽免受破坏，因而延长了生理抗分泌作用的效应，这就使腹泻时水、电解质的过度分泌得到快速控制。
3．安全 口服给药后，本品的脑啡肽酶的抑制作用纯粹是外周的，它不影响中枢神经系统脑啡肽酶的活性，不产生成瘾性，对中枢神经系统无兴奋或镇痛作用。
药代动力学研究：[5] 消旋卡多曲口服后被迅速吸收，首先在胃肠道内分布，不通过血脑屏障，并迅速分解为其活性代谢物Thiorphan：（R，S）－N－（1－氧代－2－巯甲基－3－苯丙基甘氨酸），然后转化为非活性代谢物，通过肾脏、粪便和肺排除。给药100mg后，抑制血清脑啡肽酶的活性在30分钟内出现，生物活性约在给药1小时后达高峰，生物半衰期约为1小时，抗血清脑啡肽酶活性可持续8小时。 消旋卡多曲的活性代谢物约有90％与血浆蛋白结合，主要为白蛋白（约为70％），但并不能置换高蛋白结合率的药物。24小时时92％的药物从尿液和粪便中消除，无体内蓄积或快速免疫。药动参数表明：每次剂量为100mg，一日三次。
3．2 毒理学研究
小鼠、大鼠、狗和猴子的长期毒性研究显示消旋卡多曲有较高的治疗指数。
给予猴子人体治疗量30倍的剂量无毒性反应。小鼠给予人体治疗量200倍的剂量亦无毒性反应发生。
在小鼠体内，大剂量给消旋卡多曲，无免疫系统反应。
对致突变研究，对生育繁殖力研究和致畸研究均未发现毒性反应。
3．3 临床疗效[4]
在193位急性腹泻的成年病人中，服用消旋卡多曲的病人与服用安慰剂的病人相比较，消旋卡多曲显著减少腹泻发生率约为30%，腹泻平均持续时间也显著减少1天（P=0.0001，消旋卡多曲为3.4天，安慰剂为4.4天）。服用消旋卡多曲的病人，显著减少腹泻伴随症状（如：肛门灼烧感、腹痛、恶心、食欲减退）。
对147位成年急性腹泻病人研究表明：消旋卡多曲（每次100mg，一日3次）与洛哌丁胺（每次2mg，一日3次）疗效相似。两组到痊愈为止平均排泄次数（分别为3.5，2.9）和腹泻持续时间（分别为14.9小时，13.7小时）相似。 在69位成人急性腹泻初期，消旋卡多曲与洛哌丁胺疗效相似。病人随机分组，第1天服用消旋卡多曲（100mg/胶囊）或洛哌丁胺（1.33mg/胶囊）2位，12小时后再服2位，然后每天3次，每次服1位，直到痊愈或连续服7天。两组在服药2天后腹泻消失。按照医师评估，消旋卡多曲和洛哌丁胺同样有效。 消旋卡多曲对儿童急性腹泻及HIV感染病人的慢性腹泻也有显著疗效。
3．4 不良反应[4]
在对69位急性腹泻成人进行的随机双盲临床试验中发现，消旋卡多曲较洛哌丁胺易耐受。特别是在腹泻消退后便秘的发生率上，消旋卡多曲较洛哌丁胺少（消旋卡多曲为8.1%，洛哌丁胺为31.3%，P〈0.02）。与洛哌丁胺比较，消旋卡多曲也显著减少腹胀平均持续时间（P〈0.05）以及腹泻持续1天以上的受试病人减少46%（P〈0.05）。 在治疗儿童急性腹泻时，消旋卡多曲有较好耐受性。在对9位儿童进行的随机双盲安慰剂对照试验中，消旋卡多曲引起的便秘的发生率较洛哌丁胺少（前者为37%，后者为58%，P=0.03）。 消旋卡多曲在临床试验中主要的副作用是倦睡，但与安慰剂组对照，副作用是轻微而不常见的。没有观察到药物间相互作用。
四、服药方法和剂量
成人：适用于15岁以上的成人，剂量为100mg一次，每日三次，每日剂量不得超过400mg，一次疗程不应超过7天。发生或可能发生脱水的病人应与口服补液联合使用。一般为胶囊剂，规格为100mg。
儿童：剂量为30mg一次，每日三次。
五、市场前景
目前腹泻的治疗药物主要有口服补液及以洛哌丁胺为代表的抗蠕动药。消旋卡多曲的使用开辟了抗腹泻药的新领域。作为应用于腹泻的第一个脑啡肽酶抑制剂，消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治疗指数高，其疗效与目前市售最好的止泻药相同而很少有令人厌烦的不良反应，且不引起便秘，所以是迄今为止最理想的抗腹泻药，市场潜力非常巨大。
本品合成工艺比较简单，成本较低。所用原料、试剂均可在国内购得。由于腹泻临床发病率很高（世界范围内平均每1小时有10万人发病，每天有超过1万人因腹泻而死亡），因此本品的临床需求量很大，经济效益和社会效益十分可观。
六、专利和行政保护情况
消旋卡多曲由法国Bioproject公司开发，化合物及用途最早专利号为EP38758，专利授权日为1980年4月17日。本品未在我国申请专利，根