产品名称：
奥 卡 西 平(原料、片剂）
产品类别：未知类型
信息内容：
奥 卡 西 平
一、产品概况
【正式命名】奥卡西平
【英文通用名】Oxcarbazepine
【国外商品名】Trileptal®
【化学名】10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f] 氮杂-5-甲
酰胺
【理化性质】黄色或淡黄色结晶性粉末。
【首次上市时间】1990年
【国外原始开发公司】瑞士Ciba-Geigy公司
【上市国家】丹麦、美国、英国、德国、荷兰、芬兰和阿根廷等国家
【适应征】本品适用于单独治疗或辅助治疗成年患者的癫痫部分性发作；适用于辅助治疗4-16岁儿童患者的癫痫部分性发作；也可用于治疗难治性癫痫；还可用于治疗三叉神经痛、舌咽神经痛、中枢神经性尿毒症及多尿症，预防或治疗躁狂抑郁症，以及用于抗心律失常。
【用法和用量】本品可单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性癫痫发作。开始剂量为300mg／d，以后可逐渐增量至900-3000mg／d以达到满意的疗效。小儿可从每日30mg／kg开始，逐渐增加，每日1—10mg／kg。
【剂型与规格】片剂：300mg/片。
二、开发依据
1.庞大的市场需求
癫痫是常见疾病，它严重损害患者身心理健康，致残率很高，给个人、家庭和国家带来沉重的社会负担和经济负担。
据流行病学统计，国外患病率为1.5-15‰，一般为4-6‰；国内患病率为0.45-4.4‰；癫痫发病率国外每年为17.3/10万-100/10万；我国每年为农村约25/10万，城市约35/10万。可见，我国癫痫的患病率和发病率在国际上均为中上水平。
癫痫的用药一直倍受医学界和药学界的关注。目前临床在用的抗癫痫药物可以分为三大类：传统药、经典药及新药。新药中只有为数不多的几种获准用于单独治疗癫痫（如拉莫三嗪，加巴喷丁，奥卡西平，托吡酯等）。其中只有加巴喷丁及奥卡西平为一线治疗药物。传统抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等对25%-30%的患者无效，对症状性全面性癫痫发作、肌阵挛性脑病和Lennox-Gastaut综合征尚无明显疗效；同时，由于传统抗癫痫药具有较多毒副作用，且与剂量呈正相关关系，使得很多病人对癫痫的治疗失去信心，有的自行停药，导致癫痫早期治疗失败。但临床上，我国仍大量使用着传统抗癫痫药。
由瑞士Ciba-Geigy公司开发的奥卡西平，1990年9月在丹麦上市，随后在西欧多国上市，2000年在美国、德国、英国等上市，正以其独特的抗癫痫机理，及确切的疗效和安全性而逐渐成为全球性的一线广谱抗癫痫药物。
2.市场尚无理想的抗癫痫药
从19世纪中叶到本世纪初，癫痫的治疗一直是以溴化钾为主要药物。1912年合成苯巴比妥后，癫痫的药物治疗有了很大进展。但由于苯巴比妥的嗜睡作用及其他不良反应，以及较窄的治疗谱，使苯巴比妥的应用受到了限制。1937年出现了苯妥英钠，癫痫的治疗有了飞跃的发展。60年代，先后又研制出乙琥胺、扑米酮、卡马西平及丙戊酸钠，从此有了被世界卫生组织所认可的6种有效的第一线抗癫痫药物。如果应用得当，这些经典的药物可使80%以上新诊断的癫痫病人得到有效的治疗。
综观我国癫痫药物治疗的现状，总体疗效并不令人满意，究其原因，主要是很多医生不了解抗癫痫药的药代动力学知识来合理应用，以致不能充分发挥这些经典抗癫痫药物的有效作用，造成所谓“药物难治性癫痫”的比例增加，给病人带来了不应有的伤害。
经典的第一线抗癫痫药物在药动力学的许多方面是不够理想的。口服吸收虽然都很好，但如苯妥英钠、苯巴比妥及卡马西平与食物同时服用常会影响其吸收。生物利用度是反映药物在体内可以被利用的程度，其高低和疗效有密切关系，有些抗癫痫药如苯妥英钠及卡马西平的生物利用度十分易变，卡马西平在受潮的情况下其生物利用度可减低50%。很多传统的抗癫痫药血浆蛋白结合率都很高，苯妥英钠及丙戊酸钠分别达90%及95%，卡马西平及苯巴比妥也可达85%及45%，因此，都可受血浆蛋白变化的影响。当低蛋白血症时，药物的蛋白结合率减少，游离部分增加，从而可产生中毒反应；当这些药物和其他药物合用时，容易因蛋白结合竞争而产生相互作用，造成药物蛋白结合率减少而使游离部分增加，虽然有些并无临床意义，然而较低的总血药浓度水平可导致医生不适当地增加剂量。在肝脏代谢方面，传统的第一线抗癫痫药均在肝脏代谢，并产生各种代谢产物，如卡马西平会代谢成有药理活性的卡马西平-环氧化物(CBZ-E)，苯妥英钠则羟化成对羟双苯乙内酰脲，扑米酮的代谢产物为苯巴比妥，但扑米酮本身也有药理活性，这些都给药物的动力学过程增加了复杂性。众所周知，苯妥英、苯巴比妥、扑米酮及卡马西平均为肝微粒酶诱导药物，和其他药物同用时易因酶诱导而加速原用药物的代谢，增加了清除率，从而减低原有抗癫痫药物的血药浓度水平，导致疗效降低。例如卡马西平或丙戊酸可因苯妥英钠或苯巴比妥的同用而增加其清除，使半衰期缩短，因此，需要增加服药频率(3～4次/日)以获得理想疗效及避免峰水平的不良作用，而服药次数的增多必然会影响病人服药的依从性。卡马西平的迅速清除导致伴有间歇神经毒性的峰值、谷值作用；卡马西平还有酶自身诱导作用，久用后会减低其自身的半衰期，因此需要加量。丙戊酸则是酶抑制剂，与其他药物同用时会减低代谢而增高后者的血药浓度，若不调整则会导致中毒。例如，丙戊酸抑制苯巴比妥的清除，故当两者合用时由于苯巴比妥血药浓度的增高而造成嗜睡反应的加重，并出现其他神经毒性作用；相反，停用丙戊酸可导致发作加重，其部分原因为苯巴比妥水平下降。消除半衰期的长短关系到用药的频数，从而牵涉到病人服药的依从性。经典的抗癫痫药除苯巴比妥及苯妥英钠外，其他药物的消除半衰期均较短，因此都需要每日服用3～4次，方能维持血药浓度水平的稳定，虽然近年来有人发现丙戊酸的药效学半衰期较长，而曾提出每日服用1次的可行性。
基于上述情况，提出从药代动力学观点看，理想的抗癫痫药应是：口服吸收迅速而完全，具有很高的生物利用度，和血浆蛋白结合率很低或不结合，药动学在个体之间的易变性很低，无活性代谢产物，不诱导或抑制肝微粒酶，很少和其他药物有相互作用，消除半衰期长到足以每日服1次或2次，最好是从尿中以原形排除。奥卡西平正好顺应了这种发展趋势，满足了这些条件，其国产化上市必将受到广大患者的热烈欢迎。
3.奥卡西平的优势
奥卡西平该药与卡马西平一样能阻断电压依赖的钠通道，在体内迅速代谢成活性代谢物而起效。母药易被消化道吸收，达峰时间为1小时，半衰期为1小时～2.5小时，蛋白结合率为67％；而其活性代谢物的达峰时间约为8小时，半衰期为8小时～10小时，蛋白结合率为38％(因而其结合部位处的药物相互作用小)。母药和活性代谢物在体内主要以非氧化反应清除。该药的有效血药浓度为3mg／L～32mg／L(平均为17．4mg／L)，当血药浓度达到35mg／L～40mg／L时，出现副反应较多。适合用作成年癫痫病人癫痫部分发作的单一或辅助治疗药（与其它抗癫痫药合用）以及4－16岁儿童癫痫部分发作的辅助治疗药。癫痫部分发作开始于脑的局部区域，是最常见的发作类型，占所有发作的70%。
与卡马西平相比，奥卡西平的毒性作用显著降低，更易于患者耐受。奥卡西平的优点还有无药物自身诱导作用，对其他药物也少有诱导作用。国外临床研究表明，奥卡西平对治疗难治性癫痫和癫痫部分性发作有显著疗效；对使用卡马西平治疗无效的患者疗效显著；对使用其他抗癫痫药治疗无效的患者疗效显著。临床评价奥卡西平与其他抗癫痫药合用可显著降低成人和儿童癫痫的发病率。间接比较显示，奥卡西平几乎与其它辅助药物等效，但未对疗效和耐受性进行充分比较。奥卡西平的一个优点是发生药物相互作用的可能性小于卡马西平。
三、市场前景预测
我国人群癫痫的终生患病率为7‰，其中近5年内仍有发作的活动性癫痫患病率为5.4‰，发作类型患者绝大部分以危害较大的全身性强直—阵挛为主。据此推算，全国癫痫患者约800万之多，每年有40万新发病人。调查结果7‰的患病率与WHO报告的发展中国家7.2‰患病率接近。此次调查还显示，在癫痫患者中，儿童和青少年仍是癫痫高发人群，0～9岁患者38.5％，10岁到29岁年龄组近40％，发作的类型80％是全身性（大）发作。癫痫人群的治疗状况令人担忧，40％多的患者从未进行过治疗，35％的患者接受的是不正规的治疗，不能很好地控制癫痫发作，会严重损害患者的智力，尤其是对青少年。
随着社会竞争加剧，生活节奏加快、心理压力增加，癫痫的发病人数将有增无减。考虑我国拥有13亿人口的大市场，抗癫痫药所拥有的庞大消费人群不可低估。奥卡西平口服吸收较好，几乎可完全在胃肠道吸收。由于该药具有新的抗癫痫机理，抗发作谱广，无致畸性，无严重或慢性不良反应 ，可长期应用。奥卡西平不仅能减轻精神异常，而且对伴有精神症状的癫痫尤为适宜，也可用于治疗三叉神经痛、舌咽神经痛、中枢神经性尿毒症及多尿症，预防或治疗躁狂抑郁症，亦可用于抗心律失常，因此奥卡西平是目前临床用量较大的抗癫痫药。
四、经济分析
奥卡西平主要原料卡马西平、氯仿、甲醇、金属钠、氰酸钠均可在市场上购得。其合成工艺简单（见图1），整个合成过程都无废气产生，能耗少，成本低。
按现行工艺及现行国产原料的成本计算，奥卡西平约1000元/公斤，加上辅料、包装、动力损耗及工资等每盒(300mg×20片)成本将控制在7元(其中原料药成本约占6元，其它1元)以内。
五．进展
2003年10月完成临床。原料加片剂，生产批件转让，150万元。
若有意，请来信来电联系。
联系方式
姓名：唐先生
手机：013648325902
座机：023-62506169（办）
023-62750875（宅，晚上）
E-mail：twyzyy@163.com