产品名称：
盐酸舍曲林胶囊
产品类别：未知类型
信息内容：一、 项目进度预测
l 2003年11月获得临床批件
l 2003年12月------2004年3月完成等效性试验
l 2004年4月------2004年9月申报生产并获得新药证书和生产批文
二、 分类依据
盐酸舍曲林于1990年12月首次在英国上市，1995年盐酸舍曲林原料及片剂在我国进口，1998年2月我国批准大连辉瑞制药厂生产盐酸舍曲林片剂（进口原料分装），商品名为左洛复，按照我国新的《药品注册管理办法》的有关规定，本品符合化学药品注册分类第5类新药。
三、选题的目的与依据
抑郁症是发病率和患病率最高的精神疾病之一，有关资料表明，抑郁症已发展成为人类心理的第一疾患，它在全世界的发病率约为11%，随着现代社会生活节奏的加快，竞争日益激烈，工作生活压力的增大，抑郁症随时随地会在人们身边出现，抗抑郁药物在精神科临床中应用最多，最广泛，在非精神科临床研究中也常用于治疗各种躯体疾病伴发的抑郁，目前，疗效确切的抗抑郁药主要有以下两类：
一、 第一代经典抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCAs）。
在单胺氧化酶抑制剂中异丙肼是本世纪50年代问世的第一个抗抑郁药，异丙肼原是一种抗结核药，因有多说、多动、失眠和欣快感等中枢兴奋作用，1975年试用于抑郁病人并获成功。属于这一类的其它药物如异卡波肼、苯乙肼等曾一度广为应用，不久因陆续出现与某些食物和药物有相互作用，引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。继单胺氧化酶抑制剂后以丙咪嗪为代表的三环类抗抑郁药一跃成为抑郁症治疗的首选，垄断抗抑郁药市场长达30年之久，三环类抗抑郁药对不同年龄各种类型的抑郁症均有效，但其起效慢，药理作用广泛，选择性差，易与其它药物产生相互作用，治疗指数小，常导致口干、便泌、尿潴留、眼内压升高、心脏传导阻滞、心率不齐、猝死、谵妄、癫痫样发作、昏迷等严重不良反应，尤其对有心肌功能障碍的老年患者更应严禁使用。
二、 第二代新型抗抑郁药：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）
此类药物目前已逐步代替前两类药物成为临床治疗抑郁症的首选。其中以舍曲林为典型代表，与经典抗抑郁药相比，该药具有以下作用特点[1-2]：
1、 作用机制新
本品是神经元强效和特异的5-羟色胺再摄取抑制剂，增加突触部位有效的5-羟色胺浓度，增加5-羟色胺能神经兴奋传导效力，导致动物体内5-羟色胺效应的增强，从而产生抗抑郁作用。舍曲林对去甲肾上腺素及多巴胺的神经元再摄取仅有极轻微的影响，因此较少出现不良反应。
2、 作用强、选择性高、安全性好
本品具有独特的化学结构和药理性质，药效学研究表明，其作用强度约为阿米替林的200倍，氟西汀的36倍。与传统的三环类抗抑郁药相比，舍曲林在中枢神经系统的作用部位具有高度选择性，对胆碱受体、5-羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、GABA或苯二氮卓受体均没有亲和性，它在动物体内没有兴奋作用、镇静作用、抗胆碱作用或心脏毒性。因此很少会出现尿潴留、直立性低血压、心脏功能异常等三环类药物常见的副作用，安全性好。
3、 药代动力学性质优良
本品口服后吸收缓慢，半衰期约为26小时，可每日给药一次，服药后6~8小时达血药浓度峰值，达峰时间相对缓慢，不会产生急性毒性。在每日推荐剂量范围内药代动力学呈线性关系且不受老龄因素的影响，这种药物动力学特点使得该药在推荐剂量范围内使用时，既保证了临床疗效，又较少出现药物副作用，尤其适合老年患者使用。
4、 药物相互作用少
在细胞色素的13个同功酶中，有3个与人体的药物代谢相关，其中细胞色素P450 2D6在药物代谢过程中起着非常重要的作用，舍曲林仅对肝脏代谢酶P450 2D6有轻度抑制作用，氟西汀、去甲基氟西汀和帕罗西汀对P450 2D6的抑制作用强大，而且对其它酶系也有抑制作用。因此，本品对肝脏药物代谢酶系的抑制作用相对较小，较少与其它同时应用的药物产生相互作用，增加了临床用药的安全性，这对同时并发几种疾病需多种药物治疗的老年患者十分有利。
5、 疗效确切、副反应小、耐受性好
本品对抑郁症的疗效已在25个以上的临床研究中得到证实，这些研究覆盖了12000多名患者的临床资料，剂量为50~200mg/天。其疗效与经典抗抑郁药如阿米替林、多虑平相当，优于米安舍林。在多个与氟西汀对照的研究中，盐酸舍曲林50mg/天和氟西汀20mg/天的疗效相同。由于本品选择性强，在抗抑郁的同时不产生因干扰其它神经递质系统导致的副作用。与三环类抗抑郁药相比，副反应发生率明显较低，患者耐受性好，大多程度轻微，无需特殊处理，对患者生活质量无明显影响。
综上所述，随着社会生活节奏的日益加快，竞争的日益加剧，抑郁症的发病人群必将日益增多，市场潜力巨大。本品作为一种新型的抗抑郁药，疗效确切，安全性好，已逐步替代经典抗抑郁药成为临床治疗抑郁症的首选，上市后可为医生和患者提供更多选择，必将取得广泛的社会效益和经济效益。
四、 国外有关该品的研究现状与生产及临床使用情况
● 盐酸舍曲林于1990年12月首次在英国上市。
● 1995年盐酸舍曲林原料及其片剂在我国进口。
● 1998年2月我国批准大连辉瑞制药厂生产盐酸舍曲林片剂，商品名为左洛复，主要用于治疗抑郁症。
● FDA继92年批准舍曲林的抗抑郁症后，又相继批准了恐慌症、治疗外伤性应力失调、女性经前焦虑障碍等适应症。
● 盐酸舍曲林在我国获准行政保护期限为1996年12月25日----2004年6月24日。
● 盐酸舍曲林美国专利失效期为2005年。
盐酸舍曲林是由英国Pfizer公司研制开发的抗抑郁药，商品名为Lustral、Zoloft，自1990年12月首次在英国上市以来，目前已在世界近30个国家上市，在全球年销售额已达十几亿美元。1992年获FDA批准在美国上市，目前在美国获准的适应症为治疗抑郁症、强迫症、恐慌症和外伤后应力性失调，剂型为片剂，规格为50mg、100mg。1999年12月FDA追加批准盐酸舍曲林口服液。
本品自上市以来，已进行了广泛而深入的临床研究。Merck公司按DSM-Ⅲ诊断标准选择成年抑郁症患者进行了两项安慰剂对照的临床研究[5]。研究1中，给药剂量为50~200mg/天，连续8周，平均剂量为145mg/天。研究2中，给药剂量为50、100和200mg/天，连续6周。结果表明，采用Hamilton抑郁量表（HAMD）和临床疗效总评量表（CGI）评分，给药组患者均优于安慰剂组。此外，将在研究治疗有效的295名抑郁症患者继续给予50~200mg/天或安慰剂进行双盲研究，连续44周，平均给药剂量为70mg/天。结果表明，给药组复发率明显低于安慰剂组。
此外，对成年强迫症（OCD）的疗效进行了以下三项多中心安慰剂对照临床研究，患者均有中至重度的强迫症，按Yale Brown强迫量表（YBOCS）评分为23-25。研究1中给药剂量为50~200mg/天，连续8周，平均剂量为186mg/天。结果给药组患者YBOCS总分平均减少约4分，显著高于对照组（平均减少2分）。研究2中给予盐酸舍曲林50、100和200mg/天，连续12周，其中50mg/天和200mg/天患者的YBOCS总分平均减少约6分，显著高于对照组（平均减少约3分）。研究3中给予盐酸舍曲林50~200mg/天，连续12周，平均给药剂量为185mg/天，给药组患者的YBOCS总分平均减少约7分，显著高于对照组（平均减少约4分），未见年龄和性别差异。本品耐受性较好，常见的不良反应为自主神经系统如射精失败、出汗增加、中枢和外周神经系统如嗜睡、震颤、消化系统如厌食、便秘、腹泻、消化不良、恶心、精神系统如易激惹、失眠和性欲降低。
五、 国内有关该品的研究现状与生产及临床使用情况
盐酸舍曲林原料和片剂于1995年在我国进口，进口许可证号分别为X950401（50mg片）、X950402（100mg片）、X950403（原料），商品名为郁乐复。1998年2月我国批准辉瑞制药有限公司（大连）获准生产盐酸舍曲林片剂（进口原料分装），规格为50mg、100mg，商品名为左洛复。
目前，由于盐酸舍曲林具有行政保护（截止2004年6月），因此，市场上只有辉瑞公司的一家产品。价格为130元/14片，折合9.3元/片。
六、 国内外有关该品的专利及行政保护检索情况
Pfizer公司分别于1981年和1985年对盐酸舍曲林的制备方法申请了欧洲专利和美国专利，专利号分别为Eur.pat.Appl.30,081和U.S.pat.4,536,518。1996年12月25日爱尔兰辉瑞公司的郁乐复（Zoloft）片（盐酸舍曲林）在我国获准行政保护，授权号为B-IE96122516，法定授权保护期自授权之日起7年6个月，即到2004年6月25日起我国即可生产。