盐酸西那卡塞及片项目简介
一、药物基本情况
1.1申报类型及进度：盐酸西那卡塞片，属化药申请3+3。
1.2通用名：Sensipar
1.3英文名称：Cinacalcet Tablets
1.4成份：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
分子式 C22H22F3N
分子量 357.41
CAS号：226256-56-0
1.5规格：该药为口服片剂，规格为30mg/片。
1.6标准来源：美国药典标准。
1.7用法用量：该药应整片吞服，初始剂量为30mg/天，进食时服用。随后根据患者反应情况，每2～4周调整一次剂量（按60 mg/天、90 mg/天、120 mg/天和180 mg/天顺序依次递增），直至患者PTH水平达到美国肾脏基金会临床指南推荐的标准（150～300pg/ml）。该药可单独应用或与维生素Ｄ醇和磷酸盐结合剂合用。
1.8适应症：该药主要用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进，或者甲状旁腺癌所致的高钙血症。
二、项目特点
传统的继发性甲状旁腺功能亢进治疗手段包括使用磷结合剂和补充活性维生素D, 但治疗的达标率低。在美国、加拿大和欧洲上市的首个拟钙剂cinacalcet, 能显著增强甲状旁腺主细胞的钙传感受体对细胞外钙离子的敏感性,降低甲状旁腺激素以及血钙、磷浓度和钙磷乘积。多项大型随机双盲安慰剂对照研究证实, 本品对因慢性肾脏疾病接受透析的SHPT患者疗效确切, 且具有良好的安全性和耐受性。
西那卡塞是一种拟钙剂，是第一种被FDA批准的此类药物。PTH水平升高是甲状旁腺功能亢进的标志，改变钙磷代谢，使骨质疏松，并且是冠心病的诱发因素。西那卡塞可以降低血清PTH水平，从而调节钙磷代谢。该药主要用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进，或者甲状旁腺癌所致的高钙血症。
西那卡塞是一种拟钙剂，当它与维生素D类似物和磷酸盐结合剂合用时，可降低体内甲状旁腺素(PTH）和血清钙水平。
慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进，是一种由甲状旁腺激素(PTH)水平升高引起钙、磷代谢失调的进行性疾病。升高的PTH刺激破骨活性，引起骨质再吸收。继发性甲状旁腺功能亢进的治疗目的在于降低PTH和血钙、血磷，防止由于矿物质代谢失调引起的骨病及全身影响。位于甲状旁腺主细胞上的钙敏感受体是PTH分泌的主要调节剂，本品能提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低PTH水平，从而使血浆钙浓度降低。
本品口服后2～6h血药浓度达峰值(Cmax)，与高脂肪食物同服，本品的Cmax和药时曲线下面积(AUC)分别增加82%和68%；与低脂肪食物同服，本品的峰浓度Cmax和AUC分别增加65%和50%。本品吸收后血药浓度呈双相消除，消除半衰期为30～40h。连续给药7天血药浓度达稳态，Cmax和AUC随给药剂量的增大而成比例地增加。表观分布容积为1000L，表明本品分布广泛。本品93%～97%与血浆蛋白结合。本品经多种酶代谢，主要有CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2。主要经肾脏排出，占给药剂量的80%，约15%经粪便排出。中度及重度肝功能不全患者的AUC分别升高2.4倍和4.2倍，半衰期延长33%和70%。
该药可与甲状旁腺中的钙敏感受体结合，减少甲状旁腺素的分泌，进而导致血清钙及磷酸钙产物水平的降低。通常而言，原发性甲状旁腺功能亢进患者会在服用该药第二剂后２小时内观察到最初的治疗反应；在治疗开始后４～６周内观察到持续的治疗反应该药达峰时间为2～6小时。该药与高脂饮食同服时，可导致血药浓度和药时曲线下面积（ＡＵＣ）升高。该药蛋白结合率为93％～97％，分布容积达1000升。细胞色素Ｐ450３Ａ４、２Ｄ６和１Ａ２均与该药代谢有关。代谢产物主要通过尿液（80％）和粪便（15％）排泄，消除半衰期为40小时。
临床疗效
对iPTH和钙磷浓度的影响：3项临床研究均显示，本品能显著降低iPTH、血钙、血磷浓度和钙磷乘积。
改善肾性骨病：二期临床研究提示，SHPT患者服用本品1年，iPTH降低，骨骼组织学改善。治疗12个月后，本品组（30例）血浆iPTH降低30%的患者比例显著高于安慰剂组（23例），分别为47%和26%；骨特异性碱性磷酸酶水平，本组降低24.1%，且与iPTH水平的降低存在显著的相关性，而安慰剂组仅降低9.2%，P＜0.01。此外，本品还能降低骨转换相关指标，如激活频率、成骨速率、骨髓纤维化等。
遗传多态性与临床疗效
本品临床用药剂量差异较大，Rothe等发现，患者CaR基因的遗传多态性与临床疗效相关。其中，990位氨基酸由精氨酸变为甘氨酸的纯合多态性个体对本品更为敏感，疗效更为显著。
安全性和耐受性为期26周的Ⅲ期临床研究显示,本品组（656例）与安慰剂组（470例）不良反应发生率无组间统计学差异。本品最常见的不良反应为恶心和呕吐, 本品组发生率分别为31％和27％。
安慰剂组分别为19％和15％,多为轻到中度, 且为时短暂。其中, 对2项设计完全一致的Ⅲ期临床研究的合并分析显示, 因恶心和呕吐而退出研究者, 本品组和安慰剂组分别低于5％和1％。
Ⅲ期临床研究提示, 至少出现过1次偶发低钙血症（血钙＜8.4mg/dL)者, 本品组为, 而安慰剂组为25％。偶发的低钙血症通常无症状, 且为短暂性。两组均有约1％,的患者因低钙血症而退出研究。有资料显示, 服用本品3年以上耐受性良好。
三、国内外研发状况
该药于2004年3月8日获得美国食品药品管理局(FDA）批准。
四、知识产权状况
经我公司专家查询，并未发现我公司研发的该产品所用技术，侵犯他人权益。
五、推荐依据及理由
FDA批准首个拟钙剂，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌。