西他沙星 Sitafloxacin hydrate
一、项目概况
1．开发品种：西他沙星原料、片剂、细粒剂。
2．申报类别：化药3.1类。
3．开发进度：原料药、片剂、细粒剂已经获得受理（受理号：原料药CXHL1000401；片剂 CXHL1000402；细粒剂CXHL1000403）；目前细粒剂为独家申报。
4.规格：片剂：50mg，细粒剂：50mg
5．适应症：适用于敏感菌引起的各类感染，用于治疗严重难治性感染性疾病。
6．用法用量：通常，成人1次50mg（1片或细粒 0.5g），1日2次。效果不理想者，可1次100mg，1日 2次。
二、国内外研究情况 西他沙星（sitafloxacin hydrate）是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。口服片剂和细粒剂已于2008年6月在日本首次上市。注射剂型正由日本第一制药公司在日本、美国进行III期临床试验，用于治疗细菌感染。预计于2010年在美国上市。目前国内尚没有申报或进口。目前该片剂在日本的市场零售价为228日元/片（人民币18元/片）。
三、该项目的市场价值： 江苏扬子江制药在1999年获得盐酸左氧氟沙星的原二类药生产批文，后10年间左氧氟沙星制剂单产品销售一直保持在每年10亿元以上。在扬子江制药的发展过程中具有举足轻重的作用。而西他沙星与左氧氟沙星相比具有更广的抗菌谱、更强的抗菌活性及生物利用度以及更小的不良反应，主要表现在没有其他喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应，在世界医药界被誉为“超级沙星”。所以无论从产品市场特点还是产品本身的临床治疗作用来说，西他沙星项目都是一个潜力巨大而且不可多得的超级项目。
西他沙星作为一个长线品种在成本跟利润方面具有很大潜力和空间。该原料药在3－4年后上市时国内侧链中间体的生产将会形成规模，该原料药的成本预计将会降至3～5万元/kg，而该制剂零售价预计将在150元/盒以上（10片/盒，规格50mg），所以每盒将至少有几十元甚至上百元的利润。
四、项目特点
本品由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。关于本品体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厌氧菌（包括脆弱类杆菌）以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。尽管该化合物本身并没有抗真菌活性，但可以增强现有抗真菌药物的活性，因此在治疗真菌感染方面也有潜力。动物毒性研究表明该化合物没有其他4- 喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。临床适应症：以呼吸道感染、尿路感染、耳鼻喉科感染、牙科• 口腔外科感染及性病感染患者为对象的临床试验中，西他沙星每次50mg，1日2次或每次100mg，1日2 次给药，有效率如下：病症名 有效例数/ 评价对象例数 有效率（%）全部病症 859/920 93.4 呼吸道感染 全体 361/389 92.8 咽头•喉头炎 8/8 100 扁桃体炎(包含扁桃体周围炎，扁桃体周围脓疡) 11/12 91.7 急性支气管炎 14/14 100 肺炎 全体 230/247 93.1 细菌性肺炎 203/218 93.1 非定型肺炎（含细菌混合感染）全体 27/29 93.1 支原体肺炎 20/22 90.9 衣原体肺炎 6/6 100 军团菌肺炎 1/1 ¬—— 慢性呼吸道病变二次感染 98/108 90.7 尿路感染 全体 302/318 95.0 膀胱炎 239/252 94.8 肾盂肾炎 63/66 95.5 非淋菌性性感染症全体 70/75 93.3 尿道炎 全体 31/35 88.6 非淋菌性衣原体性 23/27 85.2 非淋菌性非衣原体性 8/8 100 子宫颈管炎 39/40 97.5 耳鼻咽喉科感染症 全体 85/96 88.5 中耳炎 43/49 87.8 副鼻腔炎 42/47 89.4 牙科•口腔外科感染症 全体 41/42 97.6 牙周组织炎 17/17 100 牙冠周围炎 7/7 100 鄂炎 17/18 94.4
五、知识产权状况
本品国外化合物专利于1988年申请，在国内未申请。国外公司在国内仅申请了合成工艺专利及制剂专利。通过工艺改进，可以避开国内专利限制。
六、关于西他沙星原料药合成及质量控制问题的介绍
（一）合成的基本要点：
1、合成难点： 西他沙星原料药的合成需三个起始原料，其中两个侧链均为手性物质分别为：5元N杂环（一个手性C）、F－环丙基（含二个手性C），F －环丙基本身形成四种异构体。环合后理论上形成除原料药外的7种异构体，通过前期的拆分，制备其中三个异构体即可。 2、进度： A：目前两个手性侧链的合成工艺已经完成，并在中试过程中。 B：两侧链及母核的连接合成工艺已经完成，该工艺大约7步反应。 C：该项目的转让我公司提供两侧链及母核的连接合成工艺，所需侧链可以从我公司购买。 D：侧链及母核的连接工艺，可以达到每批50g以上。 3、合成关键点：能拿到符合手性要求的高纯度的两个侧链。
（二）原料质量控制： 1、含量：大于99％ 2、有关物质：单个杂质小于0.2％；总杂质小于 1.0％ 3、异构体（采用HPLC法手性柱分离）：单个异构体小于0.2％；总异构体小于0.5％ 4、其他项：符合药用标准。
（三）关于异构体：获得三个异构体的对照品（进行了结构确证）。
（四）合成工艺交接：我公司在本项目转让过程中，可以提供两侧链与母核的连接合成工艺。
七、细粒剂的技术难点及优势 细粒剂是专门针对儿童及老年患者设计的剂型，所以细粒剂对产品的口感要求很高。西他沙星味苦，要制备成细粒剂首先要解决口感问题，本制剂是通过粉末包衣的高科技制剂技术使其苦味被掩盖掉，同时将加入甜味剂及芳香剂，使其既甜又香，味道可口，儿童及老年患者易于接受。粉末包衣技术是21世纪新兴的高科技制剂技术，该技术对制剂的配方要求非常严格，我公司已经解决了该项技术的所有难题，产品获得临床批件后，我们可以进行制剂中试工艺的交接。为将来生产上市高科技高质量的产品奠定了坚实的技术基础。
八、市场概况喹诺酮类药近年来发展十分迅速，因其有着相对更广的抗菌谱和抗菌活性，且兼具药物口服和静注剂型，目前在我国的临床应用已经相当普遍，尤其是新开发上市的药物在呼吸系统感染疾病的治疗方面具有显著优势。从研发的角度看，喹诺酮类是当今药物研发的热点。上世纪90年代，以日本为代表，喹诺酮类药物迎来第一次发展高峰；进入21世纪，随着社会的进步，许多疾病的反复与回潮以及耐药病菌的不断出现，使人们更趋向了喹诺酮类药物的临床应用，同时也推动了新产品问世的进程。新一代产品司帕沙星、加替沙星和第四代产品克林沙星、莫西沙星的临床应用表明，在药代动力学等方面有了较多改进，尤其是抗葡萄球菌、肺炎链球菌、分枝杆菌等革兰氏阳性菌的活性较强，并有抗厌氧菌、支原体、衣原体作用，从而推动了喹诺酮类药物的进步。国外资深分析家认为，今后，进一步开发高效低毒、风险小的孕妇、儿童用喹诺酮类药将是万众期待。内需开拓任重道远有研究指出，到2010年，喹诺酮类药将超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物。喹诺酮类药近年来处于快速上升期，目前已占世界抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率为7%。据预测，未来5年内，世界喹诺酮药物市场将迎来最快的增长阶段。但在我国医药市场中，抗感染药物的销售额始终居于首位，约占全国药品市场的30%以上。目前在抗感染药物市场中，喹诺酮类药物在临床上的用量已超过青霉素类，成为第二大抗菌类药物。从近几年主要喹诺酮类药市场走势中不难看出，其销售业绩有升有降，而新产品始终是增长的动力。呼吸道用药有市场 20世纪90年代上市的10余种喹诺酮类药物中，有若干品种的抗肺炎链球菌和抗厌氧菌活性显著提高，基本上保留了环丙沙星等第三代喹诺酮类药的抗革兰氏阴性杆菌活性，且对呼吸道非典型病原体亦有良好活性，因而被称为“呼吸道氟喹诺酮”类药物。目前国内市场上的此类药物有加替沙星、莫西沙星，有人将左氧氟沙星也包括在内。从市场表现来看，“呼吸道氟喹诺酮”类药目前在市场上占了主导性，正是其优异的市场业绩带动了整个喹诺酮类药市场份额的持续增长。以加替沙星、莫西沙星为代表的“呼吸氟喹诺酮”类药的市场占有率还在不断扩大。莫西沙星是拜耳公司研制的独家品种，2002年在我国上市，通用名为盐酸莫西沙星，商品名为“拜复乐”，剂型有400毫克片剂和400毫克注射剂，重点市场是我国大中城市的主要医院。现在，莫西沙星在我国的销售量和销售额都在稳步增加，显示出很好的市场竞争能力。
“龙头老大”仍在发力作为该类药的“龙头老大”，左氧氟沙星的疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应小，特别对泌尿生殖系统感染包括复杂泌尿道感染有强大的杀菌作用，治疗前列腺炎、淋病等效果良好。近年来，我国泌尿生殖系统感染疾病的发病率在不断上升，患者众多，对抗菌药需求很大。
总之，喹诺酮药物整体市场规模将呈现快速增长的趋势。特别是此类药的研究比较活跃，新品种不断涌现，导致品种更迭的速度明显加快，这更激发了各国对喹诺酮类药物的研究热情。西他沙星口服吸收好、生物利用率大于70%，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。