产品名称：
三代口服类头孢转让--头孢特伦新戊酯
产品类别：未知类型
信息内容：头孢特仑新戊酯(片剂、颗粒剂)
一、简介
1、名称
中文名：头孢特仑新戊酯(又称“头孢特伦酯”)
英文名：Cefteram Pivoxil Tablets
2、化学名
(+)-(6R,7R)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰胺基]-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯
3、结构式
4、剂型、规格
片剂。50 mg，100 mg。颗粒剂：0.25g、0.5g(100mg/g)。
5、适应症
本品主要用于青霉素及第一、二代头孢菌素产生耐药或用氨基糖甙类抗生素达不到治疗效果的G-菌引起的各种感染。如扁桃体炎、咽喉炎、支气管炎、肺炎、支气管扩张(感染时)等；泌尿系统感染：如肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎等；生殖系统感染：如子宫内感染、子宫内膜炎、子宫附件炎等；中耳炎、副鼻窦炎等。
6、类别
原料/片剂6类，颗粒剂5类。
二、选题的目的与依据
头孢类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效高、副作用小、抗菌谱广、抗菌活性强等特点。根据中国药学会科技开发中心《全国医药经济信息网》219家医院购药统计数据看，2000年头孢类抗生素的总体销售金额达到13.7亿元人民币，比1999年增长11.56%，占抗感染药总销售额的43.91%。目前，市场上使用的头孢类抗生素有32个品种，其中头孢曲松、头孢噻肟钠、头孢环已烯三个药品分列销售前3名，排名前10位的药品合计占到头孢类总销售额的83.21%。
口服头孢菌素由于服用方便且经济实惠，因而深受医务人员和病患者的欢迎。1990年世界头孢菌素产量2000吨，其中口服头孢菌素就达1600吨，占80%。20世纪80年代以前的口服头孢菌素只适用于轻度感染症的治疗，第三代口服头孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高，因而不仅可以治疗上述感染，而且还可以治疗免疫能力低下的严重感染患者。
我国“九五”及2010年医药科技发展规划中，抗生素类药品发展方向为：有选择地开发注射用第三代头孢菌素，重点开发口服第三代头孢菌素，大力开发第二代（口服）、第四代头孢菌素。
头孢特仑酯由日本富山化学工业株式会社研制开发，属第三代口服头菌素酯化物。口服吸收后经肠管壁酯酶水解成为有抗菌活性的头孢特仑。其抗菌谱广，对肠杆菌科等革兰氏阴性杆菌具高度抗菌活性；对链球菌属、球菌等革兰氏阳性球菌亦具有良好抗菌作用；与现有第一、二代口服头菌素相比对吲哚阳性变形杆菌、弗劳地枸橼酸、阴沟肠杆菌等肠杆菌科细菌和抗菌作用增强。对β-内酰胺酶高度稳定，国外已上市取得了满意的疗效，患者耐受性好，不良反应少见。
1、头孢特仑酯作用机制
本品属第三代口服头孢子菌素头孢特仑的酯化物，口服吸收后经肠管壁酪酶水解成为有抗菌活性的头泡特伦。其抗菌谱广，对β-内酰胺酶稳定。本品通过与细菌PBP、PBP1及PB P1 BS结合阻止细菌细胞壁合成而起杀菌作用。对G-杆菌，如大肠杆菌、克雷伯氏菌属、沙门氏菌属、异型枸橼酸杆菌、奇异变形杆菌、嗜水气单胞菌及小肠结肠炎耶尔森菌等的抗菌活性高于头孢氨苄、头孢克洛及氨苄西林，但不及头孢噻肟及头孢曲松。对弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、普通变形杆菌、摩氏摩根菌、雷氏普罗威登斯菌均具抗菌活性。本品对包括产酶菌株的流感杆菌、淋球菌有高度抗菌活性，对卡他莫拉菌的抗菌活性优于头孢克洛及头孢氨苄。大部分耐阿莫西林、头孢氨苄、头孢克洛及部分耐庆大霉素、甲氧苄啶(TMP)的肠杆菌科细菌仍对本品敏感。本品对假单胞菌属及半数的不动杆菌属抗菌作用弱，对甲氧西林敏感的葡萄球菌(MSSA、MSSE)具有抗菌作用，对化脓性链球菌、溶血性链球菌的MIC值较头孢他美低2个稀释度以上，与头孢呋辛、头孢克洛相仿。对肺炎球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌具高度抗菌活性，对肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA、MRSE)、木糖氧化无色杆菌、黄杆菌属细菌、棒杆菌JK及单核细胞增生利斯特菌无抗菌活性。对脆弱类杆菌及羧菌属以外的厌氧菌具有抗菌活性。
2、药代动力学
健康成人空腹服用本品100mg，其血药峰浓度(Cmax)为1.11±0.8μg/ml，达峰时间(Tmax)为1.49h，清除半衰期(t1/2)为0.83h，AUC为3.59μg.h/ml。连续给药药代动力学参数与一次给药者相仿，末发现明显体内蓄积。本品在体内分布广泛，如痰液、中耳渗出液、扁桃体、上颌窦粘膜、筛窦粘膜、鼻息肉、尿道分泌物、拔牙创面及女性生殖系统等组织体液中均分布良好。本品代谢物主要经肾脏排泄，部分以活性形式经胆汁排泄，8h内尿中原形排泄率为25.9%～32.8%。当肾功能减退时，血药浓度上升，t1/2延长2～5倍，尿中排泄率下降。
三、国内外有关本品的生产、使用情况
1、开发上市情况
本品由最早日本富山化学工业株式会社开发，于1987年在日本首次上市，剂型为片剂，规格有50mg和100mg；1987年日本药典收载本品；1990年富山化学株式会社又开发了本品的儿科用颗粒剂，规格为1g:100mg。
头孢特仑酯于1994年在我国进口，进口注册证号为X940215、X940216。最初由海南海药实业股份有限公司海口市制药厂分装，商品名为富山龙，现由广州南新制药有限公司独家代理销售，商品名为托米伦；目前本品尚未国产化。1999年国家计委办公厅关于头孢特仑酯的定价为86.30元（50mg×10片），2000年海南省物价局定价为103.00元（50mg×10片）。
2、临床应用
由于头孢特仑酯抗菌活性强、抗菌谱广，口服后在组织体液中可达到有效杀菌浓度，使该药上市后广泛用于临床各科。20世纪80年代中期日本对其进行了全国范围的多中心临床评价，综合97篇临床报告和论著，共2160例各种感染临床试验，绝大部分300～600 mg/d，分3次给药，疗程7～l 4天。临床总有效率81.2%，其中呼吸道感染为80.7%，尿路感染为80.2%，妇产科感染为91.4%，耳鼻喉科感染为76.6%，口腔科感染为88.7%，眼科感染的76%。细菌总清除率为84.5%，其中革兰阴性杆菌的清除率为83.0%，革兰阳性球菌为75.3%。
日本山木健市等用头孢特仑酯200mg、tid，治疗8l例呼吸道感染，临床有效率为84%，细菌清除率为91.3%。日本黑英典等在儿科领域用本品9mg/(kg•d)治疗中耳炎、支气管炎、肺炎及皮肤软组织感染等53例，病原菌以B组链球菌、肺炎球菌及流感杆菌为主，临床有效率为98.7%，细菌清除率为91.8%。日本河田幸道等对293例复杂性尿路感染患者，用本品和头孢羟氨苄进行随机双盲对照研究，头抱特伦酯组153例，100mg、tid；对照组140例，250mg、tid，疗程均为5～7d。其临床有效率分别为63.4%和59.3%，细菌清除率分别为76.7%和75.6%。日本松本静治等对妇科感染以本品和巴氨西林进行对照试验，其临床有效率分别为74.2%和65.5%，细菌总清除率分利为85.4%和58.2%。
国内李光辉等于1994年在上海医科大学华山医院首次应用本品，并以头孢克洛作对照，在123例呼吸道、尿路感染患者中进行随机对照研究，头孢特仑酯组63例，300～600mg/d，头孢克洛组60例，750～1500mg/d，结果临床有效率及细菌总清除率头孢特仑酯组为92.1%和91.4%，头孢克洛组为83.3%和85.2%，不良反应发生率头孢特仑酯组为4.6%，头孢克洛组为9.4%，均以消化道反应为主。
国内以头孢地尼和头孢特仑酯随机对照治疗急性轻中度呼呼道、泌尿道及皮肤软组织感染，评价头孢特仑酯的疗效及安全性。31例患者接受头孢地尼100～200 mg、每日3次；35例接受头孢特仑酯100-200 mg、每日3次，疗程7-14天。结果两组痊愈率和有效率分别为74.2%、80.0%和96.8%、97.1%；两组的细菌阳性率和清除率分别为87.1%、85.7%和96.3%、93.3%，两组不良反应率分别为4.9%和9.1%（P>0.05），说明头孢特仑酯是一高效、安全、患者耐受性好和服用方便的新型抗感染药物，可用于治疗各种敏感菌所致的轻、中度细菌感染。
为评价头孢特仑酯治疗细菌感染的安全性和有效性，在123例呼吸道、尿路感染患者中，以头孢匹罗作对照药进行随机对照研究。临床有效率及细菌清除率头孢特仑组为92.1%和91.4%，头孢克罗组为83.3%和85.2%。不良反应发生率头孢特仑组为4.6%，头孢克罗组为9.4%，均以消化道反应主。最低抑菌浓度结果显示，头孢特仑酯对肠杆菌科等革兰阴性杆菌具有高度抗菌活性，优于第一、二代口服头孢菌素及阿莫西林，对大肠杆菌的抗菌活性尚优于庆大霉素和环丙沙星。本研究结果显示，头孢特仑酯治疗呼呼道、尿路感染安全、有效。
四、知识产权情况
本品未在中国申请专利。日本富山化学工业株式会社于于1995年4月19日在中国获得了头孢特仑酯的药品行政保护，已于2002年10月19日期限届满(国家药品监督管理局于2002年10月公告)。因此，开发本品不涉及知识产权问题。
五、市场分析
头孢菌素类在世界抗感染药物中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药销售额的40%，有的国家高于这一数值。1998年头孢菌素世界销售额为70.73亿美元，居领先的各类药物中的第五位，较上年下降了1.2%。与1995年的102.2亿美元销售额减少了许多，这主要是受几种畅销的品种专利期满或即将期满，产量增加，价格下降等因素的影响。
但全球对头孢菌素的消费量有增无减。1985年世界头孢菌素产量为1400吨，1995年达4700吨，1998年估计产量可达5600吨左右。从美国的销售额看，头孢菌素占据抗生素市场首位（45%），其次为青霉素（15%），喹诺酮类（11%），四环素类（6%），大环内酯类（5%），其他类占18%。1997年美国抗生素销售额24.049亿美元，占美国药品市场的3.0%。在美国，因控制医院感染、化疗和手术康复等预防性应用的扩展以及专利保护期满，为头孢菌素类等抗生素感染药提供了最佳的市场机会。据日本厚生省1997年统计，药品生产增长0.8%，达到61478亿日元（约522亿美元），扭转了下降的态势，其中抗生素产值达到4335亿日元（约36.81亿美元），占总产值的8.4%，比1996年增长10%。1998年日本抗生素销售额达到6100亿日元（约55.5亿美元），其中头孢菌素占49.34%，为3009.5亿日元，口服头孢菌素为1446.4亿日元（占口服抗生素的45.2%），注射用头孢菌素为1563.1亿日元（占注射用抗生素的53.9%）。
我国头孢菌素市场正处于大