单克隆抗体（mAbs）药物对制药企业来说，其重要性越来越大，制药企业正通过兼并生物技术公司来谋求在单克隆抗体药物市场取得领先地位。此时，合同制造组织（CMOs）也不甘人后，正紧随着全球单克隆抗体药物的研发步伐，争取获得单克隆抗体药物生产外包的机会。 mAbs发展惊人 19世纪末，白喉毒素的发现宣告第一代抗体药物的诞生，随着现代免疫学、细胞生物学和分子生物学的不断发展，第二代抗体——单克隆抗体、第三代抗体——基因工程抗体分别于1975年和1984年问世。一个多世纪以来，抗体作为体内最奇妙的蛋白质分子，一直是生命科学、尤其是生物医学领域的研究热点，为人类多种疾病的预防、诊断和治疗作出了巨大的贡献。 1975年英国剑桥的科学家Kohler和Milstein通过杂交瘤技术建立了单克隆抗体，这种抗体为鼠源单抗。单克隆抗体有特异性识别作用靶点（如肿瘤细胞、病原微生物）的能力，可用于疾病的诊断、预防和治疗，如在肿瘤的治疗上，单克隆抗体药物靶向性强，就像“生物导弹”一样，对癌细胞的追踪能力很高，可聚集在癌细胞周围阻断癌细胞的生长，并让癌变部位萎缩，从而达到低剂量、低毒副作用的效果。但最初的鼠源单抗由于人鼠之间遗传背景的差异，在人体内使用时会成为外源性的蛋白抗原而引起人抗鼠抗体反应，极大地限制了单克隆抗体在疾病治疗上的应用和发展。但随着生物技术的发展，单克隆抗体也经历了几个主要的发展阶段：鼠源单抗、鼠/人嵌合单抗、人源化单抗、人抗体和完全人源化单抗，使鼠源性蛋白的成分从100％下降为33％乃至0％。 近年来发展起来的人源化单抗和完全人源化单抗含极少甚至不含鼠源成分，这种抗体不仅避免了人抗鼠抗体反应，而且特异性、亲和力不受影响，在疾病的治疗中将发挥巨大的作用，拥有极其广阔的应用前景。 药企寻找机遇 随着单克隆抗体人源化程度的提高、副作用的减少和疗效的增强，单克隆抗体在疾病治疗方面的作用越来越受到人们的重视。目前，单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌症治疗方面的疗效突出，随着肿瘤发病率的不断上升、治疗人群的庞大，激发了各国科学家对单克隆抗体研究开发的兴趣，巨大的市场前景诱使国际大型药企纷纷介入该领域。 据美国制药业协会(PHRMA)的调查报告显示，单克隆抗体药物的开发速度居所有医药生物技术产品之首。1995年前，美国市场上仅有OKT3一种治疗性单抗，但目前上市的单克隆抗体药物已经超过了16种。 　　这些已上市的单克隆抗体药物中，2002年获得批准上市的完全人源化单抗Humira是单克隆抗体药物发展中的“里程碑”药物，也代表着单克隆抗体药物一个迅猛发展的新时代已经来临。Humira是雅培和CAT公司共同开发的一种治疗类风湿性关节炎的单克隆抗体药物，该药物一上市即取得了良好的销售业绩，2006年的销售额达到了103亿美元。 单克隆抗体是医药市场销售额增长最快的产品之一。据LaMerieS.L.商业情报公司报道，2006年12类畅销生物制品的销售总额达到638亿美元，较上年增长20%。其中主要的肿瘤抗体利妥昔单抗（rituximab，Rituxan）、群司珠单抗（trastuzumab，Herceptin）、贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）和西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux）的增长率最高，达到了57%，销售额合计为106亿美元，仅次于促红细胞生成素而位居第2。促红细胞生成素产品的销售额为119亿美元，但却是在销售额超过10亿美元的所有12类重组生物制品（疫苗除外）中增长率最低的，仅为6.7%。2006年销售额最高的单个生物制品为抗肿瘤坏死因子（TNF）抗体依那西普（etanercept，Enbrel），销售额达到45亿美元，但在抗TNF抗体中，阿达木单抗（adalimumab，Humira）的增长率最高，达到46%。抗TNF抗体以103亿美元的销售额列第3位。 另据美国制药业协会的统计，目前美国有418种治疗不同类型疾病的生物制品处于临床阶段或美国FDA审查阶段。其中单克隆抗体药物有160个，占38％，重组蛋白质类药物和激素类药物为43个，占10％。而DATAMONITOR数据咨询公司估计，到2010年，单克隆抗体药物的市场将增长20.8％（见附图），对大型制药企业而言，这意味着2010年单克隆抗体药物能为其带来179亿美元的额外收入。 在利润的驱使下，许多制药巨头已经纷纷收购了具有单克隆抗体生产平台的企业。其中阿斯利康公司花了156亿美元收购MedImmne公司，就是看中了MedImmne公司研发的第二代首个单克隆抗体药物Nufunction(iterator){varresult;this.each(function(value,index){value=(iterator||Prototype.K)(value,index);if(result==undefined||value>=result)result=value;});returnresult;}（motavizumab）。Nufunction(iterator){varresult;this.each(function(value,index){value=(iterator||Prototype.K)(value,index);if(result==undefined||value>=result)result=value;});returnresult;}是帕利珠单抗Synagis（palivizumab）的新一代产品。阿斯利康公司还于2006年出资13亿美元收购了英国剑桥抗体技术公司（CambridgeAntibodyTechnology,CAT）公司，使之从单纯的制药公司扩展成为生物制药公司。 2007年4月，罗氏公司以0.565亿美元收购了TherapeuticHumanPolyclonals公司。TherapeuticHumanPolyclonals公司拥有利用转基因哺乳动物生产单克隆和多克隆抗体药物的平台。现时，罗氏公司已拥有美罗华（MabThera、rituximab）、赫赛汀（Herceptin、trastuzumab）和阿瓦斯丁（Avastin、bevacizumab）等多个商业化的单克隆抗体药物。 CMOs介入单抗领域 目前，合同制造商GoodwinBiotechnology公司正在加紧扩张其符合GMP要求的生产车间和工艺过程研究实验室，这些都是单克隆抗体药物生产条件的一部分。GoodwinBiotechnology公司正在为意大利佛罗伦萨的MenariniGroup公司制造处于Ⅱ期临床的卵巢癌抗体，同时，为加拿大蒙特利尔的Thfunction(iterator){varresult=true;this.each(function(value,index){result=result&&!!(iterator||Prototype.K)(value,index);if(!result)throw$break;});returnresult;}ionPharmaceuticals制造两个单克隆抗体药物。 位于巴塞尔的瑞士制药企业Lonza正在Visp建设新的生产车间、工艺研究和分析实验室。这将是瑞士一个规模比较大的结合抗体药物生产车间，主要研究利用高活性的化学物质和生物技术制造抗体药物。该项目已于2006年开工建设，年产量为10公斤的一期工程将于2008年完工。龙沙还在建设一个实验室规模的生产车间，将于2007年安装小规模的生产流水线。 今年早些时候，位于Leiden的荷兰企业Crucell和帝斯曼生物公司宣布，他们利用“PER.C6”人细胞的生产线能获得10g/L的单克隆抗体药物，目前正在向20g/L努力。这两家公司在美国马萨诸塞州新设了PerciviaPER.C6研究中心。 制药企业和合同制造组织在单克隆抗体药物市场上能领到怎样的成绩单，我们拭目以待！