今年以来，关于支架问题的各种声音充斥于各大心血管会议，各种相关报道覆盖了专业媒体乃至大众媒体的版面，对与错，停滞与发展……美国《循环》杂志近期刊发了重量级的文章——Drug-ElutingStents“DeliverHeartburn”HowDoWeSpellReliefGoingForword？ 药物支架 引发心痛 “突破性”的技术可能在上市后产生非常突出的、或令人意想不到的作用，尤其是其在大规模患者人群中的市场渗透速度超过了临床知识的进展时。虽然高端会议或新闻媒体的报道，会使大家关注这类新技术，但归根结底它们是属于有关安全性、有效性的严谨的科学问题。这些技术需要透明的公众渠道，帮助医生和患者决定如何使用、何时使用这些技术。鉴于此，美国FDA曾于2006年12月召开了为期2天的关于药物洗脱支架（DES）血栓症的咨询讨论会议。 2003至2004年，有关DES安全性的问题引起关注，有报道指出，DES可能会引起虽然罕见但非常严重的支架植入后血栓形成。自此以后，DES的安全性引起了业界以及公众的广泛关注。2006年春，在巴塞罗那举行的欧洲心脏病学会上，有关DES增加支架血栓形成几率的报道，引发了媒体铺天盖地的报道，其中最为醒目的是《华尔街杂志》的头条——“药物洗脱支架引发心痛”。虽然该文章并没有特意指出这个结论究竟出自安放支架后出现心痛的患者、心脏病学专家、DES生产商、FDA还是《华尔街杂志》本身，但事实上，关于DES的问题触及到以上所有方面。 FDA小组2006年底的这次会议，通过综述目前所能获得的信息，总结了DES相对于裸金属支架（BMS）的安全性和有效性，且这些优势是可以写入产品标签的。同时，FDA小组还指出，按照美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影及介入协会推荐的双重抗凝血治疗方案（DAP治疗方案），治疗了一年以上的病人出血风险较低。FDA也表示将密切关注DES的安全性问题。此外，FDA指出有一些具体问题现在还得不到明确回答，比如产品说明之外的用法是否会增加血栓形成发生几率、抗血小板治疗的最适疗程等等。 　　评估过程 走向澄清 FDA小组商议的结果出来后，FDA、临床医生和企业就如何最好地解释并实施小组的建议进行了交流。企业、研究机构和研究者应当通力协作，继续收集并提供科学公正的、新的、长期来自病人的资料和数据。该领域的几个重要杂志也加快发表了相关研究的结果。例如，至2007年8月，《新英格兰医学杂志》共登出了7篇关于DES研究结果的论文，其中包括5篇同行评议科学分析报告，均纳入了大量的患者，且病人随访时间都超过之前的研究。这些结果由于都来自回顾性分析，所以均存在一定的局限性。这些报告都是来自过去研究的结果，基于从事物好的一面来观察研究，在许多情况下是从企业、研究院或咨询专家的角度来研究。很明显，这些研究中所包含的信息并不适合现在和将来的多方需要。例如，任何一个报告中，关于在随机群组中，对现实病人的复杂状况下其对DAP治疗或治疗中断的实际依从性的数据都很少。所以，虽然《新英格兰医学杂志》在回顾分析DES的安全性方面进行了很多努力，但是也指出了回顾性数据采集的潜在风险。在这5篇报道中有4篇都提到了相同的临床试验，但报道方式不同。在新的分析结果有导致事情更加混乱而不是澄清问题时，我们就要考虑到底对过去的认识到何种程度才算达到极限。从这一点来说，我们应该更明确地关注如何使该领域的研究得以继续进展。 后续研究 结果关键 研究继续进展对临床医生、研究人员、权威咨询机构和企业来说是2007年的首要任务。将来的目标可以从以下3个方面考虑：①对于已经永久植入被批准的DES支架平台的患者，应给予最好的护理。②对于需要接受支架治疗的患者，应最好地利用现有被批准的DES平台。③对于新的、在研的DES平台，应该用最好的方法评价其安全性和有效性。 没有一种医疗器械是完全安全的，医疗器械的应用应在有效性和安全风险之间达到一定的临床平衡。关于DES应在以下几个方面达到平衡：再狭窄或血管再通的发生与支架血栓形成之间的平衡；或者与内科治疗、旁路手术相比，利用支架进行血管形成术能否达到预期效果。这些对于医生、学术团体乃至病人来说都是一个基本的判断。但是，如何精确地测定临床不良事件的发生率，尤其是罕见但非常严重的事件，例如支架血栓，仍是一个挑战，而且应引起各界的关注，包括权威咨询机构。 对于正在用或者即将使用已经获批的DES支架平台的患者，FDA将会重新谨慎地评价DES的标签，以确保提供给医生和患者的信息都是最新、最准确、尽可能最多的。对医疗产品的标签进行监督是FDA一个强有力的工具，用以确保提供给使用者的信息是有据可查和综合性的。标签也是代理商进行评价、广告宣传的基础。标签应该及时更新，反映出最新的属实的信息。 　　评价方法 面临突破 随着时间的过去，DES产品发展到产品周期的更高阶段，对风险及利益的评价最终可能使大量的数据或纵向的分析转向低负荷的RCT，或者在不实行RCT时回答特定的DES安全性和可行性的问题。 DES研究继续发展的一个重要方面是，认识到这些器械的安全使用是与用阿司匹林和噻吩并吡啶类药物（如噻氯匹啶或氯吡格雷）进行DAP治疗直接相关的，虽然这种关系在支架植入早期就建立了，但DAP治疗使用的最适时间仍不是很清楚，且在不同的DES平台中有所不同。现在我们已经认识到要进一步发展DES，病人教育、病人顺应性的详细文件记录、是否中断治疗、病人在中断治疗期间的护理策略都很重要。 从另一个层面来说，将药物和器械结合起来可以产生更多的具有创新性的产品。这就意味着FDA必须强化它的自身内部合作，以确保这类产品能被顺利地评估，不会造成人力、物力的重复使用。 FDA将会继续进行冠状动脉疾病的病理生理学、针对DES的生物反应、其它治疗方案、其它复合物的设计、生产及与DES应用相关方面的研究。FDA将通过关键通道行动和医疗器械监督网络，联合企业和科研机构共同推进该领域发展，从而在这个基础上制定有效的相关政策。 如何建立新的DES评价系统 建立对新的DES平台的评价系统时，很难从临床以及其他方面了解到与DES血栓有关的少见不良事件的特点。这些不良反应通常是首次出现在上市后、以及越来越多的不同患者使用之后，而不是在最初的临床研究中。由于所生产的器械质量的稳定性不同、临床手术医生的技术不同，所收集的患者资料的质量及对病人资料的利用情况不同，所以导致应用的复杂性出现。支架血栓形成还可能受患者个体的生物学特征差异、使用的DES结构（包括支架的材料、药物以及金属支架平台）的影响，随着时间的过去，很难确定不良反应是支架血栓本身所致，还是潜在的冠状动脉疾病或与之相关的并发症的进展所致。 　　 加强DES上市前后的研究 这些复杂因素导致评价新的DES在安全性和疗效方面是否优于已有的治疗方法时，存在很大的难度。DES平台非常复杂，而且工作重复性大。DES被归为第Ⅲ类医疗器械需要满足以下几个要求：①在上市前完成所需研究报告；②上交年度报告、不良反应报告、以及上市的研究数据；③如果医疗器械或其使用标签有重大改变，则应对其上市前的补充申请进行批准。FDA对医疗器械“总的产品周期”的调控方式，反映了FDA期望一种或者一类医疗器械的新数据和新知识都能应用到未来的研究和开发中，并可用于相关规定的更新。DES批准所需要的实验室设备、动物实验以及临床研究等资料都是由BMS公司提供，利用药物洗脱系统软件分析所得到的药理学的数据，加上我们从实际经验的推断从而形成的。在该领域的发展，需要我们今天对这类化学合成物有更多了解。 此外，FDA将会对用于确定DES安全性和有效性所必需的资料进行重新评价，包括DES上市时的、以及广泛使用时的资料。这并不意味目前进行的研究将会被废弃或者未来的规定“门槛”会有所改变，这只是表明相关的新问题需要在合理的科学原则下进行考虑。FDA认为，我们应该仔细考虑如何更好地定义支架血栓形成的风险性，以及如何减少在超过使用期限的病人中的再狭窄情况出现。这些问题可以通过上市前和上市后的缜密研究来解决，这些研究的最终目标是设计综合的临床计划来达到产品的利用度与病人安全性之间的平衡。 统一定义、统一评价标准 上市前许可评价一般需要使用随机临床试验（RCT）。DES的RCT应基于目前知识上仔细、科学的统计学分析。目前从DES的RCT试验中所获得数据的分析，应该为我们提供安全性和有效性的选择、定义和功效评价方面的信息。学术联合会对于FDA小组和多数刊物提出的DES转归的最终定义是赞同的。对这一系列相关情况采用一致的定义——支架血栓形成可能性、支架血栓形成很大可能性、明确的血栓支架形成，这几个概念作用非常大，虽然这些定义在现实应用中，由于如何使用而存在敏感性或特异性的局限，但FDA小组明确了临床试验及病例报道中这些最终定义的使用。由于上市后少见的或不期望出现的事件的出现，使用统一的定义对于观察安全信号和其源头的机理性的评价是很重要的——在这一点上就如同对“冒烟”和“着火”的描述一样。 选择适当的效应终点对DES的有效评价也很关键。根据有关支架的特点、使用程序特点和病人个体差异间复杂相互作用的最新文献通报来看，利用血管造影方法来评价的效率偏低。最近的一些关于死亡和心肌梗死的分析结合了界标分析，有助于理解一些特殊处理的群体是否存在易发病的时间限制问题，同时还为回顾性分析提供了有用的信息，并可以考虑在以后的试验设计中采用。血管造影和血管内超声作为血管对DES植入物反应的生物标记，比其作为评价DES效率的替代标准作用更大