关于替卡格雷（ticagrelor，Brilinta）的研究结果在2009年的欧洲心脏病协会年会（ESC）上被首次公布，随后，在美国心血管治疗学术年会（TCT）和美国心脏病协会年会（AHA）上也探讨了关于该产品的一些次级研究结果。如今，阿斯利康公司已向FDA提交了该产品的新药申请。

　　在竞争激烈的抗血小板药市场上，作为口服的新型抗血小板药物，替卡格雷可减少如心脏病等心血管疾病的发生率，并降低急性冠脉综合征患者的心血管病死亡率。因此，它的成功研发已成为业内瞩目的焦点。然而近日，来自美国休斯顿贝勒医学院的Neal Kleiman博士却在2010年度美国心血管研究技术会议（CRT）上提醒临床医师：尽管替卡格雷是一只潜力药物，但绝不能忽视其潜在的危险。


　　抗血栓药热销　　

　　近年来，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，血栓类疾病的发病率正逐年攀升，而日趋严重的人口老龄化又推动了这一市场的进一步扩大。心肌梗塞是致死率最高的疾病，脑梗塞则是致残率最高的疾病，而这些恶性疾病的发生都与血栓形成有直接关系。因此，如今抗血栓药物市场的发展速度非常快，已成为全球药物开发的热门领域之一。

　　据IMS Health的统计数据显示，2008年全球抗血栓药物市场的销售额约为180亿美元，与上一年相比增长了16%。而在中国，截至2009年9月的近4年中，抗血栓药物的医院购药金额已从23亿元上升到52亿元，年均增速为32%。4年中，市场规模劲增一倍以上，拥有不俗的发展态势。

　　临床上，抗血栓药物主要分为抗血小板凝集药物、抗凝血药物和溶栓酶类药物3种，其中，抗血小板药物兼具治疗和预防作用，因此是抗血栓药物中的主要品类。现阶段，称霸于抗血小板药市场上的是美国百时美施贵宝和法国赛诺菲安万特联合研制开发的氯吡格雷（clopidogrel，波立维，Plavix，Iscover）。近年来，该产品的全球销售额稳步攀升，如今已成为全球第二热销的处方药。 

　　给追捧者浇盆冷水　　

　　此外，2009年7月10日，FDA还批准了由美国礼来公司和日本第一制药三共株式会社公司联合研制开发的新型血栓预防药普拉格雷（prasugrel，Effient）的上市申请，后者有望成为氯吡格雷首只主要竞争药物。

　　阿斯利康公司从1999年便开始研制替卡格雷，2009年11月，该公司向美国FDA提交了该产品的新药申请。尽管市场已有两大药物先入为主，然而替卡格雷却是第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，这一优势使其颇具市场发展潜力。

　　然而，在CRT一个关于抗血小板药物治疗辩论会上，Kleiman在题为《我为什么对替卡格雷并不热衷》的报告中这样说道：“目前已经研发了这只药物，并且通过实验知道了它的有效剂量、重要疗效，也了解到它具有可以接受的毒理水平。但我最关心的是，大家由于信奉而对这一产品持有的狂热追捧程度。因为我认为，狂热追捧一个药物会导致我们在使用它时不够理智和谨慎，这样很可能削弱药物本身带给我们的好处。”

　　来自美国杜克临床研究协会的参会者——Robert Harrington博士对Kleiman的担忧表示吃惊，“替卡格雷的数据由乌普萨拉临床研究中心和杜克临床研究协会两家学术机构经过仔细而独立的分析后得出。两家机构的主要研究结果是同步公开的，研究中较低的死亡率给研究人员留下了极为深刻的印象。”作为PLATO实验的合作研究人员，他这样解释。

　　PLATO实验是在2006～2008年间进行的一项包括43个国家、862个中心的随机、双盲、多中心研究，共纳入18,624例因急性冠脉症状而住院的患者。所有患者随机给予阿司匹林联合替卡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷两种抗血小板治疗方案。研究结果显示，替卡格雷组与氯吡格雷组相比,能够明显降低患者的首要终点事件，包括心肌梗塞、卒中或心血管死亡，而严重出血并发症没有增加。

　　在研究中，最大的不良反应是危及生命的出血现象，两种药物之间没有显著差异。而一项ONSET/OFFSET研究却表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷对血小板造成不可逆转的影响，因此，血小板在长达一个星期内都会维持原状，但停止替卡格雷治疗后，该作用能被很快减弱或逆转，因此在一两天内血小板就会上升。这种差异对手术中病人的过量出血是非常重要的。

　　对依从性不佳者后果很严重　　

　　针对这一研究结果，Kleiman博士指出，假如患者没有遵从规定的给药方案，当少使用1剂时，替卡格雷组对于血小板抑制的谷浓度仍要高于氯吡格雷组；但当少使用3或4剂时，替卡格雷组患者的血小板抑制水平会出现大幅降低。

　　尽管该研究的调查人声明，替卡格雷的抵消作用不会因为少使用1剂而很快发生，因为这样做非常危险。但这一解释没有完全消除Kleiman博士的顾虑：“替卡格雷半衰期仅12小时，每天须服药2次，这对依从性不佳的患者是一种挑战。毕竟患者不大可能完全遵守这种给药方式，但这一很有可能发生的关键因素在PLATO研究中却没有被考虑进去。”

　　他认为，一个快速逆转的药物也许更适合冠状动脉搭桥手术的患者，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术的患者，然而这一优点对于使用慢性抗血栓形成药物的患者来说不太适合。

　　据Kleiman博士估计，约20%接受氯吡格雷治疗的患者没有完全坚持给药方案，而这些患者在使用替卡格雷时也不可能严格按照规定剂量使用。对于一个快速逆转的药物来说，直接停药很可能使患者很快发生心肌梗塞和中风。

　　来自盖辛格医学中心的Peter Berger博士也认为，对于患者不服从给药方案而潜在的治疗危险是替卡格雷最大的使用担忧。“至于少用几剂会导致何种状况发生，PLATO研究没有提供相应信息。事实上，当少用1剂替卡格雷时，血小板抑制的谷浓度水平并不能稳定地维持在较高的状态，而当少用多剂替卡格雷时则是十分危险的。”他们将在该产品批准后登记时，“提供出患者不服从给药方案的相关数据”。

　　低死亡率亟待解释　　

　　在PLATO研究中，与氯吡格雷相比，由替卡格雷所造成的、与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件有较高的发生率，其中也包括一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。出血是死亡发生的重要前提，也是增加死亡率的主要原因。然而到目前为止，研究者还无法从众多复杂的研究结果中总结出替卡格雷能够降低过量出血的真正原因。Kleiman说：“这需要一个合理的解释。至今还没有一种抗血小板药物能如此明显减少副作用的发生，因此，替卡格雷既让人震惊，同时又爱不释手，确实令人难以置信。”与此同时，Kleiman也认为，不能用患者总体的心肌梗塞范围较少来解释当前这一研究结果。

　　对于Kleiman的说法，Berger表示理解，他也对“（替卡格雷的）试验结果感到惊诧，也认为目前很难对此完全作出解释”，但他并不赞同由于无法阐释原因就对该产品的优越性持否定态度。他指出，阿斯利康公司正在对替卡格雷开展更多试验，用以探询和扩展其适应症，这些研究也将更加清楚地表明哪种类型的患者是该产品最适用的人群。

　　来自杜克大学医学中心的Sunil Rao博士也表示，虽然关于“替卡格雷为何具有良好治疗效果”的问题尚待阐明，却有充分的理由为PLATO的研究结果兴奋鼓舞，而且目前为止没有人能理直气壮地提出驳斥的理由。 

　　谨慎使用是关键　　

　　尽管有着上述种种争议，但由于30%左右的患者对氯吡格雷不敏感，而随着替卡格雷这一新化合物的出现，很多患者都会得到有效的治疗保障。

　　基于此，Berger给出建议，对于那些用以药物洗脱支架为主的介入技术进行治疗的患者来说，由于长期使用氯吡格雷而造成依从性较差，这类患者应该避免使用替卡格雷进行治疗。Harrington博士也认为，“如果能够获得批准，替卡格雷应当在与其试验类似的条件下使用，事实上，所有药物的使用都应当遵循这一原则。与此同时，氯吡格雷和普拉格雷在与其试验类似的条件下仍然会是重要的治疗选择。”

　　Rao博士希望，一旦该药物获得批准，并被当作常规的临床药物，医师们在使用它时应找到更好的治疗方案和解决措施。比如，在PLATO研究中，与氯吡格雷相比，接受替卡格雷治疗的患者更容易出现呼吸困难。因此，使用该产品的患者很可能需要相应的诊断检测和急诊就诊。

　　最后，Kleiman总结说，临床医师之所以会对替卡格雷表现出极大的热情，主要是对氯吡格雷以及普拉格雷会造成出血危险的过度反应所致。然而，出血率通常是以一定时间内发生的频率来统计的。因此，假如长期使用某种药物，发生出血的可能性会很高。“想想看，GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂阿昔单抗（abciximab）的早期临床研究就像是在经历一场‘血浴’，然而，那个时代早已一去不复返了，如今临床医师和研究者已经在使用中掌握了如何降低出血的发生危险，因此，我相信氯吡格雷和普拉格雷也会有这样一天的。”他乐观地说。


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　　FDA警告：某些患者对Plavix代谢能力不足　　

　　3月12日，美国FDA发布了一则通告，内容为血小板抑制剂Plavix (氯吡格雷)的说明书中增加了一个黑框警告。该警告提醒医护人员，某些患者可能缺乏对该药的正常代谢能力，因此在体内无法将Plavix有效转化成其活性形式。对于这部分患者，Plavix对血小板的效应降低，因此降低了预防心肌梗塞、卒中以及心血管死亡的效力。

　　2009年5月，FDA在该药的说明书中增加了有关Plavix弱代谢者的信息。FDA在对新增的数据进行审查后，决定增加一个黑框警告，突显上述信息。FDA建议医护人员，对于查出属Plavix弱代谢者的患者应考虑使用其他抗血小板药物，或实施替代给药策略。

　　肝酶CYP2C19是将Plavix转化成活性代谢产物的主要酶。Plavix活性代谢产物的药代动力抗血小板试验显示，该药的水平和抗血小板效应因患者CYP2C19 酶的基因型不同而异。存在2个功能缺失等位基因的患者会有代谢不良的情况。据估计，该群体中有2%~14%属于这种情况。

　　目前有检查CYP2C19功能基因差异的试验。FDA建议医护人员对归为弱代谢者的患者应考虑使用其他抗血小板药或实施替代给药策略。

　　有研究表明，对弱代谢者采用较高剂量的Plavix给药方案(600 mg 负荷剂量，继以150 mg，1次/天)可增加抗血小板效应。然而，针对弱代谢者的合理给药方案尚未在临床转归试验中予以证实。