肠促胰素在血糖调节中的作用

　　西格列汀的生物学效应DPP-4抑制剂在临床指南中的地位

　　中国2型糖尿病人群总体达标率比较低，而治疗中低血糖的发生是导致患者治疗依从性降低和血糖控制不达标的重要原因之一。许多糖尿病专业学术组织推荐HbA1c控制目标为7.0%。尽管HbA1c降得更低是否带来更多获益目前还缺少证据，但普遍的观点认为，在能够避免低血糖的情况下使HbA1c控制越接近正常值越好。以下笔者将通过介绍与肠促胰素相关的DPP-4抑制剂的临床研究，来说明葡萄糖依赖性的降糖机制在2型糖尿病治疗中的重要意义及其地位。

　　肠促胰素在血糖调节中的作用

　　肠促胰素包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），具有独特的血糖调节作用。研究证实，高碳水化合物饮食比低碳水化合物饮食或高脂饮食更能增加GLP-1释放。GLP-1通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，对胰岛素与胰高血糖素分泌之间的平衡具有重要的作用：它可以促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的不适当升高，从而使血糖降低；当血糖降低时，其促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效应逐渐减弱，从而避免低血糖的发生。然而，人体内的肠促胰素（不管是GLP-1还是GIP）都在数分钟（分别为2分钟和7分钟）内被二肽基肽酶-4（DPP-4）灭活。糖尿病患者中肠促胰素活性减弱是导致其高血糖发生的很重要的因素。因此，DPP-4抑制剂治疗糖尿病的研究就成为当今世界药物研究中的热门课题。

　　西格列汀的生物学效应

　　西格列汀是第一个被批准应用于临床的DPP-4抑制剂，也是一个高度选择性的DPP-4抑制剂，它通过抑制DPP-4活性而减少GLP-1和GIP在体内的快速失活，可延长内源性GLP-1活性达24小时，并因此发挥有益的生物学效应。

　　一项在中国、印度及韩国的530例2型糖尿病患者中进行的研究，比较西格列汀单药和安慰剂治疗18周的疗效。结果显示：与安慰剂相比，西格列汀每天100毫克，可使受试者的空腹血糖（FPG）平均降低1.7mmol/l（P＜0.001），将餐后2小时血糖平均降低3.1mmol/l（P＜0.001），HbA1c降低1.0%（P＜0.001）。

　　在另一项随机双盲对照研究中，有1050名2型糖尿病初始用药的患者，随机进入西格列汀100毫克组或二甲双胍（滴定剂量最大到2000毫克）组，共治疗24周。结果显示：西格列汀组HbA1c达标率为69%，二甲双胍组达标率为79%，两者差异没有达到统计学显著意义水平。然而，一项为期两年的观察西格列汀单药或联合二甲双胍治疗效果的研究发现，西格列汀与二甲双胍联合治疗能够很好地兼顾空腹和餐后血糖的全面有效控制。

　　针对应用二甲双胍后血糖控制不佳的2型糖尿病患者，国际上进行了一项随机双盲、联合用药对照研究。该研究将879例使用稳定剂量（≥1500毫克/天）二甲双胍治疗18周后血糖控制不佳的患者分为西格列汀（100毫克qd）+二甲双胍组（443例）和磺脲类格列美脲（起始剂量1毫克/天，可调整至最大剂量6毫克/天），共治疗30周。结果显示，可以调节剂量的格列美脲+二甲双胍组与西格列汀+二甲双胍组疗效相近，HbA1c分别下降了0.54和0.47。然而，格列美脲+二甲双胍组低血糖发生率为22%，西格列汀+二甲双胍组低血糖发生率只有7%；格列美脲+二甲双胍组治疗以后体重增加（+1.2千克），而西格列汀+二甲双胍组体重有轻微的降低（-0.8千克），两组间相差2千克。

　　在一项有10246例2型糖尿病患者参加的相关安全性汇总研究中，亚组分析显示，在去除了磺脲或胰岛素作为背景治疗药物或对照药物的情况下，西格列汀组低血糖发生率为3.1次/每100人年（N=4175），非暴露组（对照组）低血糖发生率为3.3次/每100人年（N=3572）。其他不良事件的发生率，如高血糖、体重增加、腹痛、腹泻、恶心等，西格列汀组似乎有降低的趋势，但大多无统计学差异。

　　DPP-4抑制剂在临床指南中的地位

　　对于糖尿病的治疗，目前强调在关注HbA1c控制达标的同时，应该避免低血糖发生。前述研究表明，DPP-4抑制剂除了能全面有效控制血糖外，还可减少低血糖的发生。此外，DPP-4抑制剂对肝肾功能不全患者的影响不存在像二甲双胍或磺脲类药物那样的禁忌情况，没有引发心力衰竭、骨折的风险，也不会像使用胰岛素或磺脲类药物那样有增加体重的担忧。因此，DPP-4抑制剂的获益/风险比是比较高的。

　　美国临床内分泌医师协会（AACE）推荐把DPP-4抑制剂作为HbA1c水平在6.5%～7.5%的2型糖尿病患者单药治疗的主要选择，对于HbA1c水平在7.5%~9.0%的患者，可以在二甲双胍的基础上选择加用DPP-4抑制剂。

　　从2010年版中国糖尿病防治指南（征求意见稿）中可以看到，在HbA1c不能达标的时候，启用一线治疗药物二甲双胍，而DPP-4抑制剂被作为二线治疗药物的一种选择。相信随着DPP-4抑制剂的临床应用经验积累和相关临床研究的不断深入，DPP-4抑制剂在我国2型糖尿病治疗中的作用和地位将有望得到进一步提升。