立普妥美国专利11月终结

    仿制药开始投放市场，默沙东复方通用名产品因晶体结构专利侵权受挫

    ■编译

    全球最大的制药公司辉瑞正面临着因其拳头产品——降胆固醇药立普妥（Lipitor）在今年11月专利到期，而遭受损失。近日，辉瑞试图阻止竞争对手默沙东出售立普妥仿制药。该药是结合了一种与立普妥晶体结构相似的仿制药和默沙东生产的Zetia的复方丸剂。

    附加专利防御策略

    早在8月，辉瑞就挑起了对默沙东的专利侵权诉讼，试图阻止这一复方产品在未来5年进入美国市场。辉瑞认为，根据联邦法中关于仿制药监管的规定，默沙东生产的立普妥仿制药应自动延迟30个月后才能被批准上市。延迟的时间可以由法院裁定，或由这两家公司协商决定。

    分析认为，这起在特拉华州联邦法院挑起的诉讼，体现出辉瑞最新的防御策略，该公司试图减少立普妥仿制药带来的冲击。去年该药的全球销售额为107亿美元。此外，辉瑞正寻求获得监管机构的批准，出售立普妥的非处方药版本。

    这个案件也使人注意到被业界忽视的辉瑞防御策略。虽然立普妥在美国的两个关键专利已经过期，并且将在下月全面迎接仿制药的竞争，但辉瑞可以使用至少一个立普妥的附加专利进行防御，因为部分立普妥药物的专利将在多年后才到期，从而令某些仿制药商的计划泡汤。

    辉瑞发言人麦凯·詹姆士（Mac Kay Jimeson）表示，公司挑起这次诉讼目的是保护立普妥的知识产权。

    默沙东发言人李·戴维斯（Lee Davies）表示，在该复方药物没有获得监管机构批准时，公司不会生产该种药物。

    预计立普妥仿制药将在11月30日进入美国市场，根据2008年兰伯西（Ranbaxy）制药与辉瑞在长期的专利诉讼中达成的协议，兰伯西将成为首家仿制药厂。同时，辉瑞也授权华生制药，从11月30日开始供应授权版的立普妥仿制药。

    Lipitor-Zetia复方制剂

    多年来，默沙东一直在寻求推出结合了阿托伐他汀和自有产品Zetia的复方制剂的时机。

    立普妥是他汀类血脂调节药，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，令胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低。

    而Zetia则通过抑制肠道吸收胆固醇而降低胆固醇水平，此作用机制与作用于肝脏的立普妥不同，所以两者合用具有互补效应，它们可使患者的低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平较之单用Zetia或立普妥都显著降低。

    默沙东研发的被称为MK-0653C的产品，类似于现有药物Vytorin。MK-0653C是结合了Zetia和辛伐他汀两种降胆固醇药的复方制剂。

去年Zetia销售额为23亿美元，而Vytorin达20亿美元。
    先前花旗集团全球市场预测，2015年默沙东生产的Lipitor-Zetia复方制剂的销售额将超过5亿美元。

    默沙东在2007年首次披露这一计划：在立普妥的美国专利到期后，向美国市场推出Lipitor-Zetia复方制剂。

    侵犯晶体结构专利

    在2009年，当默沙东向FDA申请Lipitor-Zettia复方制剂治疗高胆固醇时，遭到了拒绝，FDA希望公司提交关于该产品生产和稳定性方面更详细的信息。

    根据默沙东在8月提交的监管文件显示，FDA接受了公司再次提交的申请。

    而根据辉瑞提交的诉讼文件显示，7月默沙东发信给辉瑞，说明该产品不会侵犯其立普妥专利，辉瑞预计到2017年1月所有与该产品有关的立普妥专利才到期。

    该专利涵盖了立普妥的晶体结构，而涵盖立普妥基本成分的两个专利将在今年和明年到期。默沙东认为，它不会在其产品使用通用的立普妥晶体结构。

    但辉瑞在其起诉书中称，默沙东的药物侵犯其结晶专利。辉瑞正在寻求法院颁令，禁止默沙东在2017年1月之前生产该产品。

    默沙东认为，辉瑞的专利本身是无效和不具有约束力的，并要求联邦法官推翻其专利。

    辉瑞以仿制药公司侵犯立普妥晶体结构专利为由，挑起了诉讼，包括控告阿特维斯公司（Actavis）。辉瑞已解决了一些立普妥专利诉讼，包括保密条款中阮氏公司（Dr.Reddy’s）诉讼。

    由于受到专利法的影响，Lipitor-Zetia复方制剂的前景并不如默沙东在2007年计划时那样光明。此后在临床试验中也提出在辛伐他汀添加Zetia是否比单用辛伐他汀更能预防心脏病发作和其他心血管疾病的疑问。同样的问题，可能在Lipitor-Zetia复方制剂中出现。

    正在进行的一项大型临床试验研究，旨在测试Vytorin对心脏病发作和其他疾病的影响，预计在2013年完成。

    虽然立普妥的结晶和无定形专利保留到2016和2017年，但从下个月，立普妥在美国的基本产品专利保护将终结，仿制药将开始投放市场。

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    对2012年业绩作好心理准备

    在公布第三季度业绩报告之前，辉瑞对外表示，今年第二季度，公司利润同比增长5%，达26亿美元；实现销售收入171亿美元，同比下降1%。辉瑞确信，公司2011年将完成652亿~672亿美元的收入，这将比去年678亿美元的收入降低1%~4%。

    辉瑞预计2011年每股赢利（EPS）介于2.16~2.26美元之间。辉瑞预计还将减少研发支出，从去年的94亿美元降到80亿~85亿美元。

在辉瑞收购惠氏之前，辉瑞和惠氏的研发支出达到110亿美元。
    辉瑞公司发言人告诫投资者，要对2012年的业绩作好心理准备。预测2012年的销售收入在622亿~647亿美元之间，降幅在3%~5%之间。研发支出将再次减少，下降到65亿~70亿美元，同比下降20%。不过，辉瑞预测其EPS将反弹至2.25~2.35美元之间，同比增长4%。

    公司发言人表示，辉瑞不指望能完全弥补立普妥留下的销售空洞。该药专利到期后，辉瑞很难向投资者交出满意的答卷。

    辉瑞的tofacitinib、apixaban、crizotinib和Prevnar13等产品具有极大的销售潜力，公司在新兴市场的发展，以及大规模削减成本费用和实施股票回购将令辉瑞在立普妥失去专利后，实现利润的个位数增长。

    尤其是类风湿性关节炎治疗药物tofacitinib，它被视为有潜力成为一只新的“重磅炸弹”。去年，辉瑞公布了该药令人看好的Ⅲ期临床试验结果。保守预测该药每年可望产生高达26亿美元的销售收入。不过，与雅培生产的关节炎药Humira相比，tofacitinib望尘莫及。2010年，Humira实现销售额65亿美元。

    此外，治疗糖尿病神经性疼痛和疱疹后疼痛的药物Lyrica(pregabalin)在一项关于癫痫适应症治疗试验中，获得了成功的试验结果。无疑，这将为这只销售规模高达30亿美元的药物进一步拓展销售空间。