今年3月初，《文汇报》发布消息称：全球首个血管加压素（又称利尿激素）受体拮抗剂托伐普坦（商品为苏麦卡）在中国上市。这预示着我国临床医生以及低钠血症患者有了全新的治疗选择。   　　苏麦卡由浙江大冢制药有限公司开发，2006年2月7日该公司向国家食品药品监督管理局（SFDA）新药审评中心提交托伐普坦的新药临床申请。经过5年半的注册申报以及临床研究，于2011年9月23日获得了上市许可。   　　苏麦卡同时也是美国FDA批准的首个口服、具有选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，FDA的批准日期为2009年5月19日。在FDA批准托伐普坦之前，于2007年2月28日批准了安斯泰来的注射用考尼伐坦。考尼伐坦与托伐普坦同属精氨酸血管加压素（AVP）受体拮抗剂，都用于正常血容量和高血容量低钠血症患者的治疗。   　　由于与传统低钠血症的治疗方案相比，血管加压素受体拮抗剂类药物在提高自由水的清除和尿液排出，降低尿液渗透压最终提高血清钠浓度的同时，还具有不改变随尿液排出钠和钾量以及血钠浓度等优势。所以业内专家认为，血管加压素受体（AVP）拮抗剂的问世标志着治疗低钠血症新时代的来临。   　　本文将对低钠血症、AVP受体拮抗剂以及上市研发产品作一些简单的介绍。   　　1.慢性心力衰竭成诱因   　　慢性心力衰竭导致的低钠血症在临床上发病率很高。有报道称，心力衰竭时，低钠血症的发生率为16%～58%，而且与患者的死亡率密切相关。   　　慢性心力衰竭时临床表现错综复杂，同时患有多种疾病，如支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿、高血压病、电解质紊乱等，既影响患者治疗及预后，也可能使疾病恶化并产生各种并发症而死亡。有研究显示，患者的年龄、心力衰竭严重程度、心脏病的种类、利尿剂的使用可对心力衰竭患者产生低钠血症造成影响。年龄大于60岁的患者，低钠血症的发生率较年龄小于60岁的患者有所增加，主要是因为老年人身体器官功能退化，一旦患病，极易引起电解质平衡失调。   　　低钠血症与基础心功能受损程度也密切相关，有研究结果提示，肺心病合并低钠血症的发病率最高。慢性心力衰竭合并低钠血症最常见的是缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症。原因是长期、反复、大量使用利尿剂如呋塞米、噻嗪类等，抑制对钠的重吸收，同时，患者对利尿剂的反应越差，就常需要较大剂量的髓袢利尿剂，且常用噻嗪类利尿剂与髓袢利尿剂合用而产生协调作用。从而越易出现缺钠性低钠血症。   　　此外，肝硬化尤其是合并腹水患者中，约30%会发生稀释性低钠血症，在难治性腹水或肝肾综合征患者中，这一比例可高达50%。患者会表现出恶心、意识障碍、昏睡、注意力缺失、步态不稳和意外摔倒等症状，低钠严重时，可出现惊厥、昏迷，甚至死亡。   　　2.现有治疗方案问题多   　　调整低钠血症的发展速度，是现有治疗药物最关注的问题之一。因为过快的纠正低钠血症会导致患者出现神经性后遗症，其中最常见的后遗症为渗透性脱髓鞘综合征。   　　此外，治疗后的并发症通常发生在没有预计到的患者低钠血症“自动纠正”过程中。容量丢失，皮质醇激素缺乏，醋酸去氨加压素（DDAVP）或使用噻嗪类利尿剂引起的低钠血症特别容易受到损伤。在这些紊乱中，一旦低钠血症由于补液、皮质醇替代或停止使用醋酸去氨加压素、噻嗪类利尿剂而消失时，水利尿的情况马上就会出现。在没有非渗透因素刺激精氨酸血管加压素（AVP）的分泌时，低钠血症患者会排出最大量的稀释性尿，可以使每小时血钠浓度>2mmol/L的速度增加，这些过度纠正引起的潜在性生命威胁会在12小时内发生。除了这些过度纠正低钠血症的危险因素外，最佳的纠正目标为每天不超过8mmol/L，而且要经常检查血钠浓度和尿的排出量。   　　对于急性症状的低钠血症而言，要求血浆钠离子浓度为2mmol/L每小时直到症状减退，可以使用或者不使用髓袢利尿剂如呋塞米（furosemide）；对于慢性症状低钠血症，要求纠正率应该控制在0.5～1mmol/L。当症状消失，血浆钠离子浓度增加10%时，应终止药物治疗。髓袢利尿剂如呋塞米等可以使用也可以不使用。此外，对于慢性无症状低钠血症而言，可以采用限制液体摄入，或者使用其他药物进行治疗。表1中总结了低钠血症的现有治疗方案以及该治疗方案的不足。   　　3.AVP受体拮抗剂“发迹”   　　血管加压素AVP受体是G蛋白偶联受体，包括血管紧张性受体（V1a）、血小板聚集性受体（V1b）、刺激同性离子和心肌蛋白合成受体（V1a）和下丘脑ACTH分泌受体（V1b）。在肾脏集合管主细胞和血管内皮细胞发现有血管加压素受体V2受体（AVP-V2），分别介导AVP的抗利尿作用。AVPV2受体激活的Gs偶联的腺苷酸环化酶系统，在肾脏则激活了蛋白酶A，从而使位于细胞内顶囊的水通道-2（AQP2）在蛋白酶A的作用下磷酸化。磷酸化后会刺激细胞内的顶囊向顶部细胞膜运输，随后，AQP2将插入细胞膜。激活这种信号级联转导通路对集合管可渗透性水很有帮助，并且，当AVP缺乏或受到慢性抑制时，这种顶膜水的可渗透性明显降低。基于该发现，科学家们开始将AVP拮抗剂作为利尿剂药物进行开发。   　　在上世纪70年代，AVP受体拮抗剂得到了飞速发展，主要是在AVP的多肽类似物上。因为这类多肽药物激活人体的V2R作用较弱，从而限制了其研发进程。1993年，科学家们报道了第一个在人体中成功使用并能够产生利尿作用的非肽类V2R拮抗剂。V2R拮抗剂会增加尿的排出量，就像呋塞米一样。但在利尿特性上，它们之间又有很大不同，即它只排出水，而不会明显增加尿中溶质如钠、钾的含量。因此，AVPV2R拮抗剂与传统的通过阻断远端小管钠转运通道的利尿剂不同，它只排出水，而不是既排水又排电解质。正是由于这个原因，AVPV2R拮抗剂独特的肾性利水作用，使它从众多的利尿剂（即利尿又排钠钾等溶质的利尿剂）中脱颖而出，成为众多厂家研发的焦点。   　　4.主要产品各有优势   　　莫扎伐普坦（Mozavaptan）——全球首个获批的非肽类血管加压素拮抗剂。本品由日本大塚制药株式会社研发，于2006年上市用于低钠血症的治疗，本品对血管加压素V2受体的选择性是V1受体的100倍。本品为口服制剂，规格为30mg/片。由于本品在日本为罕见病用药，所以在获批的说明书中，本品的临床病例只有16例。   　　其用法为每日1次，每次30mg。本品在中国无化合物专利，而原研公司在申请的制备工艺专利已于2010年到期。   　　考尼伐坦（Conivaptan）——美国FDA批准的血管加压素受体拮抗剂。考尼伐坦由日本山之内公司开发，由安斯泰来公司在2007年2月28日在美国获批上市。本品为美国首个获批的血管加压素V1a/V2受体拮抗剂，适用于高血容量和血容量正常的低血钠症的住院患者的治疗，但它不适用于充血性心力衰竭的治疗。在心力衰竭患者中，只有当确定本品带来的临床益处大于其给患者带来的不良反应风险时，才能在心力衰竭的患者中使用。   　　由于所有非肽类血管加压素拮抗剂药物都是细胞色素P450-3A4（CYP3A4）系统的抑制剂。但考尼伐坦在这方面的作用影响更大。所以，尽管本品具有口服活性，但是FDA还是只批准了其注射剂型（规格为20mg），而且规定类似于安定药物-安泰乐那样，只允许有4天的处方量，且只能在医院内使用。   　　本品的使用较为复杂，一般在15～30℃下避光保存（不可保存在15℃以下环境）。只能经大静脉给药，建议每天更换一次注射部位，以减轻可能出现的血管刺激反应，且只能用5%葡萄糖注射液稀释给药，而不适用于乳酸林格注射液或生理盐水。   　　一项随机、多中心静脉注射用考尼伐坦的安全性和有效性临床研究表明，与安慰剂对比，持续静脉滴注考尼伐坦40mg或80mg共4天，患者的血钠水平明显升高，而且耐受性良好。   　　日本山之内制药株式会社在中国已获得有关本品化合物专利权，该专利ZL94192831.4将于2014年7月到期。   　　目前，北京福瑞康正医药科技研究所提出了本品的国产注册申请，注册分类为3.1类。   　　托伐普坦——FDA批准的首个口服长效型血管加压素受体拮抗剂。本品由日本大冢制药（OtsukaPharm）公司研发，于2009年5月19日由美国FDA获批，为FDA批准的首个口服V2受体拮抗剂。用于治疗有临床明显症状的高血容量和正常血容量的低钠血症（血钠水平<125mEq·L或已经限制摄取液体控制症状、低钠血症症状不是太显著）患者，包括心衰、肝硬化以及SIADH导致的低钠血症。但需要立即升高血钠水平以预防或治疗严重神经症状者不宜用此药。国内已有多家企业申报国产制剂，浙江大冢制药有限公司的托伐普坦片已于2011年9月23日获得了SFDA的上市批准。   　　欧美临床研究（SALT-1/SALT-2）显示，对于心力衰竭、肝硬化，抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）等疾病引起的高容性或等容性低钠血症患者，苏麦卡可以显著纠正血清钠浓度，而且在治疗期间无需限制液体摄入。   　　美国一项临床研究（EVEREST）显示，对于心力衰竭加重的患者，在服用苏麦卡的第1天，患者体重下降和呼吸困难改善情况均显著优于安慰剂对照组；在第7天，水肿情况显著优于对照组，且未见严重不良反应。   　　审评中的利伐普坦（Lixivaptan）。利伐普坦于2004年由Cardiokine从惠氏公司获得许可，2007年Cardiokine与BiogenIdec达成联合开发本品的协议，根据该协议，BiogenIdec公司将付给Cardiokine公司5000万美元的首款，以及1.7亿美元的里程碑费用，但是该协议于2010年11月终止，由于BiogenIdec缩小了研发产品线的范围。   　　利伐普坦用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及血管加压素分泌不足综合征导致的低钠血症患者。   　　目前Lixivaptan的研究报道较多，Ⅱ期临床试验发现在SIADH患者用药48小时后血清钠浓度和尿流率明显增加，伴有体重、尿渗透压、尿钠下降，而血浆肾素、醛固酮、AVP和肌酐清除率无变化。在大规模、长时间的临床研究中发现，Lixivaptan升高，血钠有剂量依赖效应，使用高剂量提升血钠更快。在这些试验中，不良反应报道较少，唯一的明显副作用便是出现烦渴症状，且在高剂量组中更为明显。Cardiokine已于2011年底向FDA提交利伐普坦的申请。   　　此外，还包括在2011年底中止研发的赛诺菲公司的satavaptan。由于在由1200名患者参加的III期临床研究中，satavaptan在控制腹水方面与安慰剂对照组并无显著差异，尽管在改善低钠血症患者血清钠浓度方面比安慰剂有效，但是赛诺菲-安万特公司还是中止了本品在美国和欧洲的申请注册。   　　5.应用将扩大   　　由于肝硬化、心力衰竭等是引起高容性和等容性低钠血症的主要疾病，所以考尼伐坦、托伐普坦以及利伐普坦在市场中的应用将被进一步细分。比如，托普伐坦在肝硬化患者中出现消化道不良反应（如消化道出血），临床研究中很常见，而考尼伐坦在慢性心衰患者中需慎用。所以，由于作用特点上的不同，随着临床应用的进一步深入，AVP受体拮抗剂药物会逐渐被临床医生了解、接受，应用也会进一步扩大。（作者：雷诺岛）