结核病新药研发路漫漫2012年07月13日09:06中国医药报作者：编译/伊遥 图/董笑非

结核病新药研发路漫漫

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   虽然近年来结核病新药和联合用药方案的开发取得了一些进展，但是新药仍然较少，而且在有效评估新药以提高治疗效果，缩短治疗时间和解决耐药性等方面仍旧面临着许多挑战。

    如今，肺结核（TB）仍然是一种死亡率很高的传染性疾病。此外，多药耐药（MDR）结核病还在不断传播，已对全球结核病控制构成了重大威胁。估计只有1%的多药耐药结核病患者接受了适当的药物治疗，而且治疗效果不佳，主要是由于服药时间较短，以及临床缺少疗效优和毒性小的结核病新药。而且到目前为止，业内还没有完成一项多药耐药结核病新药的随机Ⅲ期临床试验。结核病新药和联合用药方案的开发目前仍面临着许多尚未被满足的需求。

    新药研发加速前行

    在过去十年里，药物敏感性结核病和多药耐药结核病的药物不能满足临床需求，从而促进了抗结核药物发现、开发和评价的加速。缩短治疗时间和减少药物耐药性的新药开发更是如此，不过这一领域依旧薄弱。目前，10种新型的或改变用途的抗结核药物正在进行临床试验（包括两种已进入Ⅲ期临床试验），在扩展适应证的药物中，加替沙星或莫西沙星与乙胺丁醇或异烟肼相比，在治疗药物敏感性结核病方面可以从标准治疗的6个月周期缩短至4个月，试验结果预计在2013~2014年公布。另一项Ⅲ期临床试验是在治疗的继续期每周两次使用利福喷汀和莫西沙星，以缩短治疗的进展；一项Ⅱb期研究正在评估高剂量利福喷汀替代利福平作为一线标准药物的可行性。

    两种新药——靶向作用于腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的bedaquiline（TMC-207）和可引起细胞内释放致命活性氮的硝基咪唑类衍生物delamanid（OPC-67683）已进入针对新诊断为多药耐药结核病患者的Ⅱ期临床试验。进入Ⅱ期临床试验的其他化合物包括：硝基咪唑衍生物PA-824；适应证有所改变的恶唑烷酮利奈唑（其对广泛耐药结核病都进行了试验）；新型利奈唑胺类似物PNU-100480和AZD5847；与乙胺丁醇有关的SQ109。

    药物评价面临挑战

    短期内药物评价面临如下挑战：

    首先，挑战来自于对新型抗结核病药物的严重或罕见毒性反应进行的安全性评价。虽然bedaquiline和硝基咪唑类药物看起来似乎非常具有希望，到目前为止，其小量持续服用的不良反应风险还很罕见，但如果更广泛的服用则可能会出现严重毒性反应。当前，需要开发更多的新候选药物以缩短药物敏感性结核病和耐药结核病的用药时间，提高其安全性。抗结核病药物联合应用（例如，bedaquiline和莫西沙星联用）可能导致心脏毒性增加，需要仔细进行研究；利福霉素药物与bedaquiline的相互作用，可能会限制其联合用药的数量；新型恶唑烷酮类药物看似不错，但缺乏改善耐药性的证据。另外，对新药上市后的长期随访是必不可少的，对半衰期很长和组织浓度延长的药物更是如此。

    其次，bedaquiline与吡嗪酰胺使用结果显示，14天的早期杀菌活性试验并不一定能够提供其疗效的证据。因此，其并不能作为确定药物疗效和剂量的依据。某些药物对快速复制型细菌具有早期杀菌活性，而对缓慢复制型或非复制型细菌的杀菌活性很有限。随着时间的推移，在相对活性研究中，量化和比较联合用药需要优化统计方法。按照目前的设计，还没有任何早期阶段的试验可提供长期治疗的预测性结果。

    未来研发困难重重

    未来，结核病药物研发还有诸多困难。

    首先，虽然有几家公司已经致力于开发回报很少或根本没有回报的新型抗结核病药物，但有些新药还没有获得独立评估的地位，这可能会阻碍药物组合试验的步伐。所以，有关部门对需要进行药物评估的公司提供更广泛的支持是非常必要的。

    其次，在药物开发活动不断增加和资源有限的情况下，协调实验室药敏试验、协调方法学和数据库的活动是药物开发成功的关键和保障。共识的数据库需要提供实验室药敏试验和以突变的基因组数据、表型/培养为基础的测试，以及最低抑菌浓度与临床相关的结果。另外，

    更需注意的是，对预防耐药性的药物组合的临床前试验必须非常成熟，而实际上目前标准的而且合适的小鼠模型还十分缺乏。

    第三，需要更深入地对非复制型结核分枝杆菌的基本生物学进行研究。非复制型结核分枝杆菌的持久性和再激活可延长已有方案的治疗时间，因此需要开发更具靶向性的药物。在巨噬细胞中抗生素的耐药性和细菌生存的机制仍有待于确定，而且需要开发出对其抑制的方法。对于旧的和新的药物（如吸入剂型、纳米剂型和更有效的药物）的新给药途径（可以针对不同的细菌亚群）也迫切需要进行研究。事实上，人们现在仍然不知道利福霉素和喹诺酮类药物的最佳剂量。

    第四，临床试验设计的新方法和实施国际标准的试验是必不可少的。在一般情况下，结核病药物试验是非常昂贵和漫长的，主要是因为完成治疗后监测结核病复发和长期毒性的随访时间较长。研究需要多个试验点以评估药物不同时间点疗效的变化，也增加了试验的复杂性和成本。

    此外，目前推荐的结核病治疗方案对药物敏感性结核病虽然已经具有非常高的成功率，但需要对完成治疗的大量患者进行至少12个月的随访研究。这就是目前的试验如REMox(一项三组Ⅲ期研究：莫西沙星替代目前的一线标准结核病治疗药物乙胺丁醇和异烟肼。莫西沙星组可使治疗时间缩短至4个月，而标准治疗组可缩短至6个月)步伐缓慢，持续时间长的原因。该项试验现在已进入到第6个年头，刚刚完成患者招募，对细菌治疗失败或复发患者的治疗结果将在两年后公布。

    研究注重协调合作

    减少患者数量的替代临床试验设计可以寻找出正在开发药物的最短、最有效和最安全的治疗方案。目前出现了一个比较新的概念——自适应多组多阶段（MAMS）临床试验设计，已成功地用于癌症药物研究中。该设计目前正在处于讨论中，未来也可能会应用于结核病药物开发领域。

    最后，还需要寻找新的和可靠的结核病特异性标志物来预测疾病复发、药物杀菌活性和治疗的反应，以便对特定组合中的新药物进行测试。生物标志物可以对早期治疗反应进行可靠的和实时的评估，这对于MAMS临床试验设计尤为必要，因为以培养为基础的反应测试至少需要等待3周，将会大大限制自适应设计的效率。

    尽管在抗结核药物的开发和评估中已经取得了一些显著的进步，随着耐药型肺结核各种亚型的出现，以及结核病和艾滋病病毒流行的聚集，未来结核病新药的开发还面临着巨大挑战。对于新复方药物需要更有效地评价其安全性、有效性，缩短治疗时间。而新的生物标志物，应具备提高采用自适应设计的Ⅱ期和Ⅲ期试验效率的特点。药物开发者、研究基金、各国政府和决策者之间的协调和合作将会变得越来越重要。在目前全球经济衰退的时期，结核病患病率高而经济又在快速增长的国家（如中国和印度）正在成为结核病药物市场的主导者。