作者： Archie Sun

2017年9月15日，FDA基于一项II期临床试验加速批准了拜耳的PI3Kα和δ亚型抑制剂Aliqopa(copanlisib)上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤。

然而2014年7月全球首个上市的PI3Kδ抑制剂Zydelig (idelalisib)，上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。2016年3月在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和调查。Gilead随后宣布暂停了Zydelig的所有临床研究，表示不再寻求将Zydelig开发成血液肿瘤的一线疗法。

至此，抗肿瘤热门靶点PI3K披上了神秘的面纱，进入了“冷宫”。Zydelig的毒性是因为靶点本身所引起的，还是药物本身结构呢？目前还机理还不清楚。EMA和FDA在对Zydelig审查后，声明临床医生不可以使用idelalisib治疗先前未经治的慢性淋巴细胞白血病患者，并建议所有经治疗的患者均需接受抗生素来预防感染。

PI3K抑制剂相对传统化疗药物，似乎耐受性较好，但临床研究中发现idelalisib在联用其他靶向或化疗药物在一线或二线中，出现了免疫介导的毒性和感染性并发症。所以，临床中建议医生不要将idelalisib作为一线药物等使用或者联用除了rituximab之外的其他药物。

小编在查阅文献后，给大家总结了PI3K抑制剂目前存在的毒性问题，以便为国内PI3K靶点新药的开发提供借鉴。一般来说，PI3K靶点迄今观察到的毒性可分为三类：免疫介导的毒性，骨髓移植和感染相关疾病等。一些药物也有别的相关毒性，比如高血糖，高血压和精神相关疾病，特别是与非γ或δ亚型抑制剂。免疫介导引起的常见毒性是肺炎，肝炎和肠炎，详细的研究可见参考文献。表1就总结了PI3K抑制剂常见的毒性。

表1 PI3K抑制剂常见引起的毒性

注：当联合其他药物使用可能会扩大毒性；

神经相关毒性包括抑郁，焦虑等。

+ =不良反应发生率>10%

++ =3级以上不良反应发生率>10%

最后，给大家总结了国内1.1类包含PI3K靶点的抗肿瘤药物（不包括多靶点），见表2。

表2 国内1.1类PI3K抑制剂

参考文献：

Clinical use of PI3K inhibitors in B-cell lymphoidmalignancies: today and tomorrow. Expert Review of Anticancer Therapy. 2017 Mar;17(3):271-279.