欧洲药品管理局（EMA）近日针对拜耳骨骼靶向抗癌药Xofigo（radium-223 dichloride，镭223二氯）发布审查意见，建议限制其应用范畴，仅用于既往已接受2种药物治疗或不能接受其他药物治疗的转移性前列腺癌（前列腺癌转移至骨骼）的患者。

Xofigo禁止与Zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龙）和皮质类固醇泼尼松或泼尼松龙一起使用；不应与其他系统性癌症疗法联合使用，除了激素疗法（维持男性激素低水平）之外；也不应该用于无骨骼症状的患者，这与该药当前的适应症一致。此外，也不建议将Xofigo用于少量骨转移（成骨细胞骨转移瘤）的患者。

Xofigo的审查由EMA的药物警戒风险评估委员会（PARC）开展。此次审查源于一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究ERA-223的数据。该研究包括了没有或仅有轻微骨骼症状的患者，而Xofigo仅获批用于有骨骼症状的患者。分析数据显示，与安慰剂及Zytiga和泼尼松或泼尼松龙联合治疗组相比，Xofigo与Zytiga和泼尼松或泼尼松龙联合治疗组可能有较早死亡的风险，并且发生了更多的骨折事件。目前，这项研究中Xofigo与Zytiga和泼尼松或泼尼松龙组合已禁止使用。

具体而言，与安慰剂组（n=405）相比，Xofigo治疗组（n=401）中位死亡时间可能提前2.6个月（30.7个月 vs 33.3个月，HR=1.195，95%CI:0.950-1.505，p=0.13）、放射学非骨骼进展风险升高（HR=1.376[95%CI:0.972-1.948]，p=0.07）。此外，与安慰剂组相比，Xofigo治疗组骨折事件发生率增加（28.6% vs 11.4%），特别是在有骨质疏松症病史的患者以及骨转移瘤少于6个的患者中。

目前认为，Xofigo是由骨骼吸收并聚集在已受损的骨骼部位，例如骨质疏松或微小骨折，增加骨折风险。然而，在该研究中观察到的可能出现的早期死亡原因尚不完全清楚。作为Xofigo的营销方，拜耳将不得不开展临床研究，对这些事件进行进一步的描述，并澄清其背后的机制。

来自另一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究ALSYMPCA的数据显示，在骨转移瘤少于6个的亚组患者中（（HR=0.901，95%CI:0.553-1.466，p=0.674）或基线总碱性磷酸酶（ALP＜220U/L）的亚组患者中（HR=0.823，95%CI:0.633-1.068，p=0.142），与安慰剂相比，Xofigo在总生存期方面未能表现出统计学意义的显著改善，表明Xofigo在成骨活性低的骨转移患者中疗效可能降低。

PRAC的上述建议已得到了EMA人用医药产品委员会（CHMP）的认可，并将递交至欧盟委员会（EC）进行最终的裁决。

前列腺癌是男性中第二大最常见恶性肿瘤，也是男性中癌症死亡的第5大病因。骨骼是体内转移性癌症影响的最常见部位，前列腺癌的骨转移尤其普遍。转移性前列腺癌中有约90%的患者发生骨转移。骨转移能够导致增加骨骼事件的发生频率，并已被证明是去势抵抗性前列腺癌发病和致死的主要病因，而这是当前前列腺癌治疗的重点和难点。

Xofigo：全球首个α-粒子辐射放射性治疗药物，但市场表现欠佳

Xofigo由拜耳研制，欧盟于2013年11月批准，用于药物或手术去势（使用药物或手术切除停止体内雄性激素的产生）不起作用且癌症已扩散至骨骼并引起疼痛等症状但不知是否已扩散至其他脏器的去势抵抗性骨转移晚期前列腺癌患者。

Xofigo是全球首个α-粒子辐射放射性治疗药物，其活性部分模拟了钙离子，通过与骨骼中的骨矿物质羟基磷灰石（HAP）形成复合物，将辐射直接递送至骨骼，尤其是骨骼肿瘤（即骨转移）区域。镭233发射的高LET 射线，能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而产生强效的细胞毒效应。对肿瘤微环境（包括骨细胞和破骨细胞）的额外效应，也有助于体内（in vivo）的疗效。来自Xofigo的α粒子量程小于100微米（不到10个细胞直径），能够最大限度地减少对周围正常组织的伤害。

在临床试验中，与安慰剂相比，Xofigo显著提高了总生存期、减少了由骨骼肿瘤所带来的疼痛和不适感、延迟了首次有症状骨骼事件（SSE）的发生时间，提高了患者的生活质量。

遗憾的是，Xofigo目前为止还没有像其他近年来获批的前列腺癌药物一样取得巨大的商业成功，包括强生的Zytiga及辉瑞和安斯泰来的Xtandi，这2种前列腺癌药物的年销售额已达数十亿美元。不过该药的销售也正在逐渐上升，该药2017年销售额4.08亿美元，较上一年度增长25.6%。

近日，EvaluatePharma发布报告《2024年最畅销的前列腺癌药物》，预测辉瑞/安斯泰来Xtandi在2024年的全球销售额将达到44.67亿美元，成为前列腺癌治疗领域的巨无霸产品，而支撑该药下一次飞跃式增长的关键催化剂就是近期FDA批准的非转移性去势抵抗性前列腺癌扩大适应症。而拜耳Xofigo在未来6年预计将呈缓慢增长，该药2018年预期销售额为4.62亿美元，2024年预计为5.28亿美元。不过，报告对拜耳另一款在研药物darolutamide比较看好，该药预计2020年上市、2024年预期销售额将达到7.57亿美元。