继礼来的艾塞那肽上市后，2009年中期，诺和诺德的利拉鲁肽（Victoza）成功进入欧洲部分主要市场，并于2010年1月底在美国获得批准，于当年2月中旬投放美国市场。目前，该药已在15个国家成功上市，上市后不久便迅速占领了GLP-1市场10%的份额。全球已经正式上市的GLP-1类似物获得了广泛的市场认可，后期继续推出的Bydureon等药物将会把这类药物的竞争引入白热化阶段。国内不少医药企业也纷纷对此类项目表示关注。以下，笔者将就GLP-1相关药物在美专利进行分析，同时对投资此类项目提出一些自己的见解。

 

 

　　GLP-1是一种人体内源性多肽，可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况，促进胰岛β细胞的再生和修复，其增加胰岛β细胞数量的作用显著，这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。但是，将GLP-1应用于临床也面临着问题，即人体自身产生的GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，其血浆半衰期为2～5分钟，这大大限制了GLP-1的临床应用。

 

　　为解决这一问题，科研人员提出两种策略：一是开发GLP-1类似物，让其既保持GLP-1的功效，又能延长其半衰期；二是开发DPP-Ⅳ抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解，这两种策略目前都获得了良好的回报。

 

　　专利数据分析一般以单一国家的专利数据为数据来源，这样可以更加明确技术趋势，因为美国是糖尿病药物市场和研发的制高点，所以，本文尝试对美国GLP-1相关专利和技术进行探讨和分析。检索数据为东方灵盾科技有限公司提供的1998年～2010年美国专利数据共计1339项，笔者通过排查筛选，选入267项与GLP-1类似物相关程度较高的专利进行分析。其中要说明的是，由于礼来公司和安米林公司在该类药品中合作密切，因而将二者的专利申请合并处理。

 

 

 

　　分析数据显示，1998～2002年是GLP-1相关研发的酝酿期，研究者主要致力于GLP-1及其类似物的新结构、检测、诊断以及与GLP-1直接相关的制剂研究；2003～2007年，许多研发企业致力于GLP-1及其类似物、制剂、给药装置、组合物、高分子修饰的各个方向的科研，这时，DPP-Ⅳ抑制剂研究也开始活跃，其整体产业趋于成熟；2008～2010年，相关专利申请量的下降（这与2009～2010年的部分专利尚未公开有关），预示GLP-1相关研究进入新的技术酝酿期，但也可能提示相关专利申请进入衰退期。

 

 

　　根据对专利数据的解读，跨国公司中，诸如诺和诺德、礼来/安米林等研究较早的跨国公司致力于GLP-1类似物研究，专利申请数量大，技术积累雄厚。而默克公司、诺华公司和施贵宝公司，相关研发起步较晚，倾向致力于DPP-Ⅳ抑制剂的开发。这些跨国公司的相关专利申请数量是科研实力的表征。

 

　　而诸如Nastech Pharmaceutical，Aegis Therapeutics等相对知名度较低的公司，也多将研究重点放在GLP-1类似物的研究开发上。

 

 

　　为了更加清晰地说明GLP-1相关研发的状况，笔者对相关专利申请量排名靠前的所有权人进行时间分布上的描述。从专利申请的趋势看，诺和诺德、Bionebraska、Generex、Aegis和礼来/安米林在GLP-1上的专利布局较早；而在这个领域中申请数量稳定的是诺和诺德和礼来/安米林，说明它们是本领域的“领跑者”，并且在2004～2006年专利申请量最多，提示它们已经完成了相关专利布局；Nastech在GLP-1领域的制剂方面一直处于跟随状态，专利申请数量稳定，是本领域的“紧密跟随者”；而默克，施贵宝，诺华和勃林格殷格翰的专利申请是在2003年后，申请数量较多，技术上倚重DPP-Ⅳ抑制剂，说明它们属于本领域的“弯道超越者”，这也与目前GLP-1相关药物的研发状况相吻合；Generex、Aegis、Bionebraska 、Kos Life 和Aeropharm在本领域的专利申请集中在1～2年内，说明它们的研发积累较弱，甚至有可能是“占座型”申请，或后续的研发没有取得进一步进展。例如，Aegis Therapeutics 的相关鼻用制剂的研究目前再无进展报道；而Bionebraska改名为Restoragen后，将一些相关专利转让给了安米林公司。

 

 

　　专利综合比较的意义在于，统合比较专利申请人的专利数量、申请活动年限和发明人数量，可以了解企业对研发的专注性和综合实力。

 

　　总体而言，诺和诺德、礼来/安米林仍然是GLP-1相关研发实力最强的企业。

 

　　专利技术分布说明，通过专利文献的专利分类号软件分析，可以进一步看出GLP-1及其类似物主要作用于糖尿病和减控体重方面，GLP-1的气雾剂是其研究的一个热点。

 

 

　　从专利分析来看，GLP-1相关药物的研发，是兴起于上世纪90年代末的一项研究热点，目前已经有很多相关药物进入临床甚至已经上市。根据相关专利和研发现状分析，可以初步得出以下推论：

 

　　GLP-1类似物的关键研究成果已经被少数几家大公司掌握：以诺和诺德和礼来/安米林为代表的早期开拓者，凭借领跑的科研优势，结合自身在糖尿病领域强大的营销能力，在GLP-1类似物的研究上一直不遗余力，新的药物发明层出不穷，说明GLP-1类似物仍然被这两个糖尿病药物巨头所看好，被看作是它们未来市场的希望和寄托。

 

　　DPP-Ⅳ抑制剂研发成为另辟蹊径的黄金宝库：在GLP-1类似物的研究方面没有占得先机，但仍看好这一机理研究的默克、施贵宝、诺华和勃林格殷格翰等公司另辟蹊径，致力于DPP-Ⅳ抑制剂的研究，其研发和新药上市的速度亦非常快，几乎与GLP-1类似物同时到达市场。这可能与两个原因相关：一是DPP-Ⅳ抑制剂是化学合成药物，其合成和制剂技术都比较容易突破，制造技术壁垒较低；二是采用口服给药，病患易于收集，临床进展迅速。

 

　　GLP-1相关技术专利投资现已进入回报期。单从美国的专利申请判断，GLP-1相关药物的研究，已经处于缓慢下降通道，原因可能是该类研究的主要技术，已经被跨国公司瓜分完毕，有实力从技术到市场能力方面挑战它们的企业在减少。

 

　　衍生技术研究仍在继续，有待下个热点的开始。现在依然有不少中小科研型企业一直对这个领域很有兴趣，但是一般而言，其要比较紧密地跟上技术前沿，还是有相当难度的。中小型企业在这个领域研发的“爆发力”不错，但由于资金或后续技术能力等问题，其“耐久性”不足。

 

 

 

　　GLP-1相关研究开始于上世纪90年代，许多公司为此投入了相当大的人力财力，其中诺和诺德、礼来/安米林等有技术优势的公司都是从上个世纪90年代就开始技术储备和投入。能够有机会早期进入这个有前景的领域，除了其自身大力投入研发外，也有赖于其长期以来关注和跟踪技术的研究进展，并选择适当时机介入。例如，礼来公司就是在适当时机及时与安米林公司达成战略合作，确保了其在此领域的优势地位。这一点非常值得国内的公司借鉴和参考。采取收购新技术的核心专利、获得授权等方式获得占有早期研究成果的策略，可为未来进入该技术领域奠定基础。

 

 

　　对GLP-1类似物的研发投入必定会获得巨大的回报，很多投资者都看好此类项目。能够使其半衰期延长、副作用降低、生产成本更低、给药方式更方便的技术是后继投资的主要方向。从这点来说，我们不能不佩服国内的豪森药业，他们在国内率先仿制艾塞那肽后，又前瞻性地引进了聚乙二醇化的络塞那肽作为GLP-1类似物长效制剂的储备技术。我们姑且不论络塞那肽是否一定有临床上的优势，但从投资的角度来说，在一个技术已经形成壁垒的时候，储备这类技术不失为能够快速切入该技术的好办法。（作者：程宇镳蔡世珍张佰鹏0