——治疗失眠药物临床试验对疗效和安全性的要求

    2011年2月，欧洲药品监督管理局人用药品委员会发布了最新的治疗失眠药物临床试验指导原则。以下笔者将参考该指导原则，从疗效评价标准、试验设计和安全性评价等方面，概括阐述对治疗失眠药物临床试验中有效性和安全性评价的考虑。

　　有效性评价

　　1.评价标准

　　在临床试验计划中要求进行两种互补类型的试验来确定疗效：证明在“自然”状况下对主观（通常是自我评价）终点的有效性试验；证明对客观终点（多导睡眠图）的有效性试验。应将以下临床疗效标准作为可接受的最低标准：

　　-入睡潜伏期；

　　-睡眠维持；

　　-睡眠时间；

　　-对恢复性睡眠和睡眠质量的感受；

　　-在自然状况下的日间功能。

　　评价药物抗失眠作用的测量方法包括心理检测和神经生理学检测方法（睡眠实验室研究）。原则上，疗效的确立应基于患者在自然状况下的主观睡眠参数的临床相关改善，这些结果应通过在特定环境下（睡眠实验室研究）或通过神经生理学评价（PSG）获得的数据加以证实。

　　（1）临床评价

　　导致日间功能受损的睡眠相位后移、睡眠维持障碍或持续睡眠质量差等主观感受是失眠的核心症状。因此，应在自然状态下对受影响的患者进行以这些症状为主的关键临床研究。研究应考虑到睡眠模式的差异以及急性和慢性失眠的严重程度。

　　如果一种适应证同时在儿童和成年人中出现，则必须对儿童进行单独研究。在老年患者（≥65岁以上）中，最好是采用与年轻患者不同的研究，但充分支持对老年人进行单独分析的亚组研究也可以接受。应对住院患者或门诊患者单独进行研究。

　　用于评价治疗效果的疗效标准和评价方法可能随着研究类型的变化而不同。

　　（2）实验室研究

　　睡眠实验室研究可采用电生理学方法以及心理检测方法在午夜之前、午夜和午夜之后进行充分的评价。通过多导睡眠图和活动记录仪进行睡眠实验室或动态研究。

　　这些研究可以“客观”量化睡眠潜期、觉醒次数和时间、总睡眠时间、觉醒等等，但明显为患者设立了一个清晰的人为环境。由于睡眠障碍的客观和主观测量之间缺少相关性，因此，这些研究的结果对Ⅲ期研究中失眠症状的临床改善只起辅助作用。来自活动记录研究的结果虽然有一定价值，但不如来自多导睡眠图的结果有决定意义，特别是在睡眠潜期上。

　　对于剂量探索研究，用药效学测量代替临床试验的睡眠实验室研究结果可以作为主要证据。动态多导睡眠图可能减少睡眠实验室研究的人为性。活动记录可为多导睡眠图贡献一些辅助性数据，但不能作为唯一的方法使用。

　　2.研究设计和方法

　　（1）导入期

　　筛查期和导入期可以用来“洗脱”既往使用的药品，也可以用于患者的定性和定量基线评价。在该段时间内，应要求患者限制饮用咖啡和酒。应单独对症状有明显短期波动的患者进行研究。在该段时间内可以给予安慰剂以评价其对研究治疗的依从性。

　　（2）方法工具的选择

　　心理检测方法  心理检测方法用于测量作为疗效指标的行为和表现，所选择的评价方法应能够对来自于疑似人群的标准数据的可靠性、有效性和可用性进行检验。

　　a改善恢复性睡眠和睡眠质量

　　使用睡眠问卷和自我评定量表（通常通过患者日志评价）对恢复性睡眠的改善（睡眠质量评价）和隔日日间功能改善的主观感受进行评价。要提高数据质量，可考虑采用有时间标记的电子日志。

　　b日间表现的改善

　　根据研究目的的类型，不仅要在一天中的早上，还要在下午和晚上摄入药物后进行心理测试，以确定对隔日日间的智力功能的影响。通过适当的测试可以评价受试者的警觉性、感知速度、注意集中力、持续注意力、认知速度和信息处理能力。这些测试必须是可靠的，而且具有一定的有效性，例如检测片段记忆和程序记忆。对倾向于评价重复给药对学习和记忆的影响试验（例如，数字符号替换测试），应提供平行表格（包括同样内容的替代测试）。

　　睡眠实验室和动态多导睡眠图  在睡眠实验室研究中或通过近期的动态研究，使用多导睡眠图监测对已有的睡眠障碍进行验证，至少需要两个连续的夜晚来让患者适应这种检测所营造的陌生的、人为的环境（同样用于健康受试者）。

　　睡眠脑电图（EEG）研究的视觉分类应遵照国际上公认的规则（例如由Rechtschaffen和Kales制定的标准规则）。如果采用自动分类系统，应对分类标准的有效性进行严密讨论。

　　与生活质量相关的健康状况  在该工具中，生活质量（QoL）评价是有相关性的，但应谨慎地解释。虽然失眠会对生活质量产生显著的影响，但由于缺乏有效的评价生活质量和失眠相关性的工具，所以无法建议在注册试验中使用任何特定评价量表。理论上，可在失眠患者中进行局部和全面的临床会诊和评价。这些方式应涵盖失眠的所有关键方面，并且对临床上有意义的变化敏感。在产品说明中声明该产品可改善生活质量之前，必须进行研究以对用于评价失眠患者生活质量的工具的有效性进行验证。

　　安全性评价

　　对于已发现的不良事件，应确定发生不良事件的时间、剂量、恢复时间和其他相关变量。临床观测结果应由适当的实验室检测和电生理记录补充。

　　必须详细记录在一项临床试验期间发生的所有不良事件，还要对严重不良事件、导致患者退出和死亡的不良事件进行单独分析。

　　根据对不同靶点的作用，还要评价正在被研究的药物类别可能出现的不良反应。在临床试验中必须说明药物的耐受性和依赖性风险。而且在适当的时候，还要对药物滥用的潜在风险进行调查。鼓励使用经过确认的问卷找出不良反应。老年人尤其容易出现不利的中枢神经系统（CNS）效应，应对这些进行充分地研究。

　　需要监测的特定不良事件：

　　宿醉/警觉性增加  对睡眠障碍进行治疗后可能给受试者日间功能带来不同的影响。要对其可能发生的日间功能受损或因宿醉效应引起欺骗行为或非生理学警觉过度进行监测。

　　还应例行监测老年人中可能发生的严重后果，比如摔倒和骨折。

　　反跳/药物戒断/耐受性和依赖性  当药物治疗停止时，可能出现反跳和/或药物戒断现象/停药综合征。试验应设计为可以对这些现象进行研究，但不是强制的。然而，在一些试验中，治疗可能会突然停止，尤其是在长期研究后，如果药物戒断明显，应逐步减少治疗。在可行时，安慰剂对照是有用的。根据药品的药代动力学和作用机制，在适当的时候对出现的反跳和/或药物戒断现象进行评价。

　　如果有新型药物或者有可能出现依赖性的适应证时，需要在动物中对潜在的依赖性进行研究。

　　中枢神经系统不良反应  考虑到各种受体的类型和相互作用，应对认知、反应时间和/或对驾驶的影响、镇静程度或宿醉效应等进行研究。特定说明必须基于特定的研究。应在儿童/青少年中对认知和神经行为参数的影响进行评价。

　　药物与酒精的相互作用是一个特殊问题，这可能与去抑制作用、反常行为和药物引起的攻击性有关。

　　血液系统不良反应  要特别注意白细胞减少症、中性粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板计数减少的发生率以及肝功能指标。

　　心血管系统不良反应  要特别注意心律失常和传导障碍，尤其是与心血管作用有关的QT间期延长，以及体位性低血压。

　　内分泌系统不良反应  要特别注意性功能障碍、性欲和体重增加以及儿童群体的性发育状况。

　　对于取决于新型治疗药物的药理学属性，可能需要一段充足的时间研究神经内分泌参数，特别是在儿童/青少年群体中。

　　长期安全性  总体临床经验一般应包括按照人群暴露指导原则从大规模患者群体和有代表性的患者群体中得到的数据。

　　（作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心）

　　相关链接

　　在特殊人群中的临床试验研究要求

　　1.儿童

　　研究应在一般行为干预疗法难治的重度、慢性失眠儿童中进行，其中已经排除了可能的病因或持续性疾病。

　　由于儿童通常不会主诉睡眠问题，因此必须由医师进行诊断，从儿童和其监护人处获得详细的睡眠记录。试验应在同源的患者群中确立（比如孤独症/精神发育迟滞患者），以确保患者的年龄、认知水平和不使用合并治疗的情况均匹配。

　　试验时，应包括一个导入期进行标准化行为干预治疗，且只能对在充分的行为干预治疗期内无应答的患者进行随机化治疗。设计方案时应将隔日日间表现和学校表现作为协同主要终点。

　　要明确规定次要终点，应包括药物对神经认知/神经行为参数的影响。采用确定的方法对儿童在学校的表现、情绪和总体健康状况进行评价。还要评价对儿童注意力、警觉性、学习（记忆巩固）、家庭生活和行为等的影响。

　　由于儿童睡眠障碍会对生长激素的释放造成不利影响，因此要评价治疗对身高、体重和发育状况的影响。应该明确规定治疗时可能发生的不良事件，比如嗜睡，情感症状，比如自杀、抑郁等，而且要对这些事件进行密切监测，不要依赖自发的不良事件报告。采用经过确认的问卷/量表来监测不良反应。长期安全性试验的时间应该充足，以评价对性发育或生长的影响。

　　2.老年人

　　与年轻人相比，老年人其睡眠结构模式不同、药物的药代动力学特性存在差异，或老年人对药物的药效学的敏感性不同，因此适合老年人的最佳剂量可能与年轻人不同。

　　对此有两种解决方法：一种是如果纳入了足够样本量的老年患者，则可以对整个试验数据库中的亚组进行分析；另一种是在老年患者中进行特定临床试验，特别是对于新的作用机制的药物，通常都需要进行特定试验。

　　最好获得75岁以上老年患者的数据，以评价药物在75岁以上老年患者中的安全性和疗效。在老年人中，应在给药后2~6小时（取决于作用方式）进行心理表现测试，以确定这些患者在夜间的受损程度。对痴呆患者应单独进行评价。