生意社11月16日讯　 　　 　　JAK（Januskinase）是一种蛋白酪氨酸激酶，迄今为止共发现了4个家族成员，即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者广泛分布于多种组织细胞，而JAK3仅见于骨髓和淋巴系统中。STATs（signal transducer and activator of transcription）是JAKs的直接底物，能将信号制剂传递到核内，调节特定基因的表达。 　　JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。自2005年来的一些研究发现，Janus激酶2（JAK2）的变异（JAK2V617F）和真性红细胞增多症、血小板增多和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关。JAK1和JAK3激酶的变异与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病有关。由于这些发现，包括美国Incyte制药公司的ruxolitinib在内，目前共有十几个JAK抑制剂进入临床开发阶段（见右表）。JAK抑制剂主要应用于骨髓纤维化、类风湿关节炎、银屑病、真性红细胞真多症、胰腺癌、血液癌和原发性血小板增多症等疾病的治疗。 　　JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib 　　Ruxolitinib是一种选择性Janus激酶（JAK）1/2酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其通过阻断JAK/信号转导及转录激活因子（STAT）通路而发挥作用，该通路在许多与细胞增生、生长和造血有关的细胞因子和生长因子的信号转导中起关键作用。 　　根据《摘要号LBA6501》在线版报道，原发性骨髓纤维化是一种以JAK途径失调所致的骨髓增生性肿瘤，并以脾肿大、全身症状和降低寿命为表现。Ruxolitinib是一种比较有潜力的JAK1和JAK2抑制剂。代号为COMFORT-Ⅱ的临床研究结果显示，给骨髓纤维化患者治疗时，Ruxolitinib比其他治疗或观察更能明显降低并维持患者的脾脏体积，而且更加安全，有希望成为大量骨髓纤维化患者的新标准治疗方案。 　　Ruxolitinib由诺华公司和Incyte公司联合开发，其中诺华从Incyte公司获得Ruxolitinib在美国之外地区的开发及销售权，而Incyte公司则保留该药在美国的许可权。诺华预期除美国市场之外，每年Ruxolitinib用于治疗骨髓纤维变性患者的销售额将超过5亿美元。如将Ruxolitinib用于红细胞增多症和其他适应症的治疗，可以使该药的年销售额扩大到10亿美元。诺华预计Ruxolitinib将在2012年上市。 　　Ruxolitinib已被FDA和欧洲药监局指定为罕见病用药。美国FDA于今年8月接受该药的新药上市申请（NDA），美国处方药付费法案（PDUFA）规定FDA对该药的最后决议时间为今年的12月3日。此外，因Ruxolitinib对非靶器官无毒性而具备良好的安全性，研究人员正致力于将其开发成治疗多种疾病的口服制剂。 　　口服JAK抑制剂Tofacitinib 　　Tofacitinib（CP-690550）是辉瑞研发的一种口服有效的JAK抑制剂。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1和JAK2的5～100倍。在有效治疗剂量下，对JAK1部分抑制，对JAK2无明显抑制作用。动物实验表明，佐剂诱导型关节炎大鼠模型和胶原诱导型关节炎小鼠模型应用Tofacitinib治疗可使关节肿胀明显减轻，同时滑膜炎症和软骨破坏均较对照组显著改善。 　　今年5月，辉瑞宣布了本品的一项Ⅲ期试验的3个月结果，主要研究者、斯坦福大学免疫学与风湿病学系的Vibeke Strand博士表示，类风湿关节炎患者在接受3个月的试验药Janus激酶抑制剂Tofacitinib治疗后，与安慰剂对照组相比，在患者报告的预后方面出现具有临床意义的改善。Strand博士将Tofacitinib称为多个Janus激酶和Syk激酶抑制剂中，第一个具有应用前景的口服缓解病情抗风湿药，起效快，其作用强度与抗肿瘤坏死因子治疗药物相近。 　　LY3009104和GLPG0634 　　LY3009104由礼来公司与Incyte公司联合开发。为可口服治疗类风湿关节炎和银屑病的小分子JAK酶抑制剂。本品由Incyte公司发现，作用于JAK1和JAK2酶，JAK家族中激酶信号通路的变异主要与炎症疾病、骨髓增殖性疾病和恶性肿瘤有关。目前本品在类风湿关节炎中的Ⅱ期临床研究正在美国、墨西哥、阿根廷、秘鲁和欧盟和印度等多个国家的临床研究中心进行。 　　2009年12月，礼来与Incyte公司达成了LY3009104的全球合作许可协议。根据该协议礼来得到该药用于治疗炎症疾病的全球许可。礼来向Incyte公司支付的首期款为9000万美元，其他的研发、申报以及全球商业化里程牌总费用为6.65亿美元。 　　2010年7月Incyte公司完成了本品为期6个月、双盲、空白对照，Ⅱa临床研究在127名对其他抗风湿性关节炎药物无效RA患者中得到了阳性结果。 　　在2010年10月由礼来和Incyte公司联合进行该药的Ⅱb期临床研究一共招募了来自美国、欧盟、墨西哥、阿根廷等7个国家270名先前采用甲氨蝶呤治疗的活性类风湿关节患者。本研究预期在2011年下半年完成。 　　GLPS0634由Galapagos公司研发，也是一种口服治疗类风湿性关节炎的JAK1和JAK2抑制剂。目前本品正在摩尔达瓦进行Ⅱ期临床研究。GLPS0634最初由Galapagos公司和葛兰素史克联合开发，后来Galapagos重新获得了该药的全部开发权。在Ⅰ期临床研究中，本品显示出了良好的安全性和耐受性。 　　JAK3激酶抑制剂VX-509 　　VX-509由Vertex公司研发，是一种选择作用于JAK3的激酶抑制剂，该药与Tofacitinib一样用于自身免疫系统疾病的治疗。在2011年9月完成的Ⅱa期临床研究中，本品对中到重度类风湿关节炎患者的治疗是有效的。本品将进入为期6个月的Ⅱb临床研究。 　　JAK2激酶抑制剂SB1518 　　本品最初由Onyx制药公司联合开发，新加坡S*BIO公司于2009年从Onyx制药公司获得了本品的专属许可权，许可费用高达5.5亿美元。SB1518为JAK2激酶抑制剂，具有潜在的广泛的治疗活性包括骨髓增殖性疾病、实体瘤以及自身免疫系统疾病如类风湿性关节炎和银屑病等。SB1518已获得美国罕见病用药地位。本品用于白血病和淋巴瘤的Ⅱ期临床研究正在美国和加拿大进行。 　　选择性有待提高 　　JAK/STAT信号通路主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。酪氨酸激酶受体本身不具有激酶活性，其胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点，受体与配体结合后，活化与之结合的JAK从而磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。STAT被称为信号转导子和转录激活子，在信号转导和转录激活上发挥关键性的作用。哺乳动物中目前已发现7个不同成员：STAT1～STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6，它们在近C端都含有保守的酪氨酸残基可以被JAKs磷酸化。磷酸化的STATs与保守的SH2结构域相互作用并结合形成二聚体，同时依赖于输入蛋白a-5转入细胞核。在核内聚合体STATs与特定的调控序列结合，从而激活或抑制目的基因的转录活性。 　　像其他信号通路一样，JAK-STAT信号通路也有其自身的负反馈调节机制。目前对该通路确切的调控尚不十分清楚。 　　所以，由于JAK-STAT信号通路的复杂性，尽管对JAK抑制剂的期望很高，但至少还存在两方面的困扰，其一JAK2抑制剂似乎并不仅仅对Janus激酶2（JAK2）有变异的患者有效，其二现有JAK抑制剂的选择性也有待提高。