上世纪８０～９０年代，有两大药物在处方药销售史上创造了奇迹，它们分别是葛兰素史克的善胃得（Ｚａｎｔａｃ）和阿斯利康的洛赛克（Ｌｏｓｅｃ）。善胃得在１９８６～１９９５年的１０年间是全球处方药销售的霸主（年销售额在高峰时达到４０亿美元），洛赛克是１９９８～２０００年全球处方药销售的霸主（年销售额在高峰时达到７０亿美元）。对于它们的成功销售，如果说前者是得益于医学细胞分子生物学的发展，那么后者的成功就还要归功于销售策划的到位。当善胃得的光芒照耀着全球医药界，患者趋之若鹜时，洛赛克是如何趁其专利到期之际，取而代之，并将其超越，进而登峰造极的呢？ 　　横空出世： 第一个质子泵抑制剂 　　当１９７６年第一个Ｈ２受体拮抗剂西咪替丁问世并很快应用于临床后，葛兰素史克的雷尼替丁（善胃得）也于１９８１年成功上市，销售量很快超越了之前在临床上广泛应用的抑酸剂和胃动力药。随着受体分析技术的发展和成熟，胃壁细胞膜上各类受体的结构和功能也相继得以阐明，作用于不同受体的受体激动剂和拮抗剂也随之成为开发热点。这些结论包括 　　消化性溃疡、胃食管反流病等疾病是由胃酸引起； 　　胃酸由胃表面的管状腺体，也就是泌酸腺中的壁细胞分泌； 　　壁细胞分泌胃酸受神经和体液因素调节的影响，其主要因素是乙酰胆碱、组胺和胃泌素。 　　阿斯利康公司（当时还是阿斯特拉公司）１９７６年启动开发消化性溃疡治疗新药的最初设想是：研制能阻断胃泌素、刺激胃酸分泌的能口服的局部麻醉药物。 　　 科研人员将公司所销售产品中成熟的局麻药物利多卡因的化学结构进行了改造，结果这些化合物要么是有局麻作用没有抑酸作用，要么有抑酸作用又没有麻醉作用。再经过结构改造，科研人员找到了代号为Ｈ８３／６９的化合物，它的抑酸作用强，又有局麻作用。 　　当时，人们对Ｈ２ＲＡ的化学结构和特性有了非常清楚的了解，各种药理学试验结果也显示，Ｈ８３／６９在结构和作用机理上完全不同于Ｈ２ＲＡ和抗胆碱能类药物。那它就是胃泌素抑制剂吗？ 　　研究人员继续进行相关试验，但结果并不理想，反而是在毒理试验时发现服用该化合物的动物出现了胸腺萎缩、甲状腺明显肿大的症状。 　　 但此时，有关胃酸分泌机制的研究给了药物研发人员极大的灵感。科学家在动物胃壁细胞分泌膜中发现并分离了Ｈ＋转运蛋白，即Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶，并一致认为这是壁细胞分泌胃酸过程的最终环节。在学术会议上，科研人员展示了酸分泌膜粗制品抗体与全身脏器免疫反应结果的照片，承认Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶会导致动物甲状腺和胸腺的免疫反应。 　　 　　阿斯特拉的研究人员马上就联想到了Ｈ８３／６９化合物，但此类型的化合物真的能够应用到临床吗？他们决定继续试验。 　　终于，在１９７９年末，研究人员在经历了无数次失败和再尝试后，合成了化合物Ｈ１６８／６８，化学名为奥美拉唑。初步研究结果于１９８２年在斯德哥尔摩召开的世界胃肠病学大会上正式公开，它在试验动物体内外及人体外组织测试中表现出的抑酸能力最强。再经过数年的努力，１９８９年，世界上第一个质子泵抑制剂奥美拉唑（洛赛克）横空出世！ 　　 　　棋逢对手： 打破传统模式 　　而这时候，葛兰素的善胃得已经是全球销量最大的处方药了，多少鲜花和荣誉集中在善胃得身上，甚至葛兰素史克公司都是凭借善胃得才跻身世界一流的制药企业行列，原先的呼吸道产品和抗生素产品，其销售额与善胃得相比，简直是小巫见大巫。１９９０年代初的葛兰素，财大气粗，营销上提出了“Ｉｆ ｗｅ ｄｏ， ｗｅ ｄｏ ｔｈｅ ｂｅｓｔ”这样惊世骇俗的口号，在医生和病人心中留下了极其深刻的印象。善胃得甚至成就了葛兰素１９９５年对威康的成功收购，从而成为当时世界上最大的制药企业。 　　如何与其竞争并最终取代善胃得呢？摆在阿斯特拉公司市场部工作人员面前的是强大的对手。虽然他们拥有更好的药物，但又如何让医生和病人了解并使用它呢？ 　　善胃得和其他Ｈ２ＲＡ的应用使得相关性疾病的疗效有了可喜提高，但是随着其应用范围的扩大和时间的推移，临床医生也发现了许多相应的问题。阿斯特拉市场部产品经理在走访了许多医生和病人后，确定了与善胃得竞争的杠杆支点：善胃得对难治性溃疡的治疗效果不佳，停药后溃疡的复发率仍然很高；部分患者对长时间使用善胃得后的不良反应无法接受等。 　　洛赛克确实比善胃得在胃酸分泌抑制方面和防止溃疡复发方面的效果要好很多，这得到了医生和病人的认同，并将其看成是善胃得治疗效果不佳后的新选择。但这可不是阿斯特拉产品经理想要的最终结果，药物得到认同仅仅是起飞的基石，翱翔太空即取代善胃得成为治疗消化性溃疡等疾病的首选药物并在销售方面取得更大成就，才是阿斯特拉的最终目标。 　　达成目标的关键在于策划，处方药策划中最关键的技巧是必须在治疗方案上下功夫，并且招术要出其不意。 　　第一招：将箭头逆转 　　上世纪９０年代初，治疗消化性溃疡的用药方法是递增法，这与抗生素的阶梯疗法相似，即先改变生活方式及应用抗酸剂；无效则改用Ｈ２受体拮抗剂（善胃得），仍无效时则使用洛赛克。开始使用洛赛克时应该采用常规的推荐剂量，临床效果不佳时再逐渐递增剂量。 　　 这样的治疗方案，医生和病人都很容易接受，而且被认为是治疗疾病理所当然的常规方法。但这样的治疗对洛赛克来讲，却是阻止其销售超越善胃得的极大障碍。怎么办？ 　　 　　阿斯特拉的产品经理对着该箭头思索了许久。终于，有了一个大胆的想法：将箭头逆转！治疗方法采用递减法：一开始治疗就使用高剂量的洛赛克，症状好转后按照其相反的方向减量，然后再考虑使用善胃得。 这种方法向一些医生介绍后，引起了两个方面的怀疑：一是疗效，二是价格。那么，就用证据来说话吧。 　　一项研究证明：医生将洛赛克用于胃食管反流病（ＧＥＲＤ）的治疗疗程一般为４～８周，多用标准剂量为２０ｍｇ，每日一次。按照递减方案治疗，总的４周治愈率为７０％，８周治愈率为８５％。而递增方案治疗的效果却只有４２％。这充分显示了递减方案的优越性。 　　另一项研究同时表明：对于ＧＥＲＤ的治疗，按需使用洛赛克比始终使用善胃得要节省１５％的费用。当然，始终使用洛赛克的治疗比始终使用善胃得的治疗又要贵３０％以上。 　　有了这样的结果，阿斯特拉的产品经理就充满信心地联合支持该方案的专家公布了这一“消化性溃疡和胃食管反流病治疗的新方案”。 　　这一方案经过各种会议的宣传，逐渐让医生们接受。现在，ＧＥＲＤ的治疗就推荐使用质子泵药物递减法了。 　　第二招：用数据证明疗效 　　 但递减法最终的效价比毕竟还是存在许多争议，一开始治疗就使用这么贵的药物让许多的医生和病人觉得有违常理。对此，阿斯特拉的产品经理还必须想出第二招。 　　众所周知，药物的疗效必须依靠指标检测来确定和证明。过去，ＧＥＲＤ的诊断是通过２４小时食管ｐＨ监测、食管测压等方法进行的。但这些方法难以准确确定病人是患有ＧＥＲＤ还是消化性溃疡、功能性消化不良等疾病，也无法提示医生给最终确诊为ＧＥＲＤ的病人处方胃动力药、善胃得还是洛赛克。于是，参与试验的专家就设计出名为“质子泵试验”的治疗试验，应用强烈抑制胃酸的药物洛赛克２０ｍｇ，每天２次后，相关症状会迅速消失。诊断准确率为７５％，特异性可达９２％。 　　这种将药物作为诊断方法的手段确实高明，它使病人在确定了疾病后，会立刻毫不犹豫地接着再使用同样的药物继续治疗，因为谁也不会放弃真正有效的药物去冒险使用其他药物。 　　第三招：向专家普及 　　１９９６年，善胃得的专利到期，大量仿制药品和其他的Ｈ２ＲＡ药物立刻展开了激烈竞争，都希望从中获利。葛兰素此时在全力进行抗幽门螺旋杆菌药物的研制，自认为几年后又可以在此领域夺回王位。 　　幽门螺旋杆菌（Ｈｐ）是在１９８３年发现的，这个细菌与消化性溃疡、慢性活动性胃炎密切相关，甚至还与胃癌脱不了干系。Ｈｐ的成人感染率为５０％，除非进行治疗，否则机体难以自行清除。如果找到一个能够根治Ｈｐ的药物，其庞大的使用人群将会带来怎样的滚滚财富呀！ 　　阿斯特拉的洛赛克此刻为夺取王位已做好了充分准备。它最后的一招就是将洛赛克写进相关疾病治疗的指南中。比如，经过精心策划，１９９７年１０月，该公司在比利时召开了国际性工作组会议，会议的目的是“在复习研究结果的基础上，提出反流性疾病的诊治纲要，并使之成为适合普通执业医师和专科医师的共同性、指导性文件”。c2de34339ccfb4b5医药经济报 　　工作组由１６个国家的３５位医师组成，其中包括普通执业医师、胃肠病专科医师、外科医师和卫生经济专家。会议最后写出了６５条结论，包括ＧＥＲＤ的定义、发病机制与自然病程、疾病对患者的影响、关键症状、内镜的作用、药物治疗等。其中，对洛赛克有利或对Ｈ２ＲＡ及其他药物不利的条目有： 　　条目３５：质子泵抑制剂是诊断性治疗的常用药物。 　　 条目３６：大剂量质子泵抑制剂（如奥美拉唑２０ｍｇ或４０ｍｇ，每天２次）试验性治疗是诊断反流性疾病的最敏感试验。 　　条目４６：在反流性食管炎的初始和维持治疗中，质子泵抑制剂的疗效最佳，随后依次为Ｈ２ＲＡ联合西沙比利、Ｈ２ＲＡ或西沙比利单用。 　　条目４７：在内镜阴性的反流性疾病的初始治疗中，质子泵的疗效优于Ｈ２ＲＡ或西沙比利。 　　条目４９：双倍剂量Ｈ２ＲＡ的疗效并不明显优于普通剂量。 　　条目５０：在反流性食管炎患者的治疗中，西沙比利的量效关系不明显。 　　条目５２：在维持治疗中，质子泵抑制剂的疗效明显优于Ｈ２ＲＡ或西沙比利。 　　这份文件对于阿斯特拉公司来说，是打击竞争对手的强有力武器。它马上被复制并散发给临床上的所有相关人员，并在随后的各种大小学术会议上广为宣传，最终奠定了洛赛