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阿尔茨海默病药物临床失败率为何如此高?

中国虎网 2017/10/30 0:00:00 来源: 未知

    阿尔茨海默病病理基础属于大脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)的积聚,这也促使药物开发者们将主要努力放在了研发可以阻断该通路的分子化合物中。然而,具有这类作用机制的药物,比如γ-分泌酶抑制剂,已经证实是可以成功减少Aβ斑块的形成的,但是这些药物的绝大多数并没有真正改变阿尔茨海默病患者的认知能力,γ-分泌酶抑制剂相关的50多个临床研究只有两个试验还在进行中。

在这之前,阿尔茨海默治疗临床研究的高失败率是难以捉摸的,而近日,日本大阪大学的研究人员在《Cell Reports》上公布了一项研究发现,有一些γ-分泌酶抑制剂其实一点都不能抑制β-淀粉样蛋白的累积,实际上,这些化合物还有可能会加速β-淀粉样蛋白的积累,这或许可以解释为什么阿尔茨海默病临床研究的失败率是如此之高。

大阪大学医学院精神科副教授Masayasu Okochi博士表示:“在阿尔茨海默病的很早期阶段,就已经出现了β-淀粉样蛋白的积聚情况。Aβ的形成依赖于早老素/γ-分泌酶的活性,而早老素/γ-分泌酶介导了细胞Aβ的产生。”

礼来制药公司原研的Semagacestat,是一款典型的γ-分泌酶抑制剂,在临床前研究中显示出了极具希望的试验结果。但是,在两项临床3期研究显示相比较安慰剂,semagacestat会加剧阿尔茨海默患者认知力和大脑功能的恶化后,礼来在2011年终止了该药物的开发工作。

应用Okochi和其团队开发的一项新的疗法,研究人员可以测量γ-分泌酶的胞内产物,同时发现虽然semagacestat可以减少β-淀粉样蛋白的数量,但是对神经元细胞中的β-淀粉样蛋白的积聚并没有什么改善效果。

Okochi表示:“这次的研究分析给出了不同的结论,在我们的试验中发现γ-副产物位于细胞膜,Semagacestat或许只是阻碍了γ-副产物的释放,而不能改善γ-副产物的形成。”

根据研究人员的发现,研究者已将Semagacestat称为伪γ-分泌酶抑制剂。虽然用于解释阿尔茨海默病可能的作用机制的β-淀粉样蛋白假说在近几年受到了挑战,但是Okochi认为他们的这次研究有助于重申该假说的有效性。

Okochi表示:“我相信通过锐化γ-分泌酶,使β-淀粉样蛋白产生及分泌变得正常,是用于治疗阿尔茨海默病正确的路径。我们的研究发现分子靶向疗法在进入临床试验之前应该从各个角度进行测试。γ-分泌酶的新用途还需要做进一步分析,而这必将有助于阿尔茨海默病真正有效疗法和癌症新疗法的开发。(新浪医药编译/David)

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