在国家对抗生素药品实行降价政策后，抗感染药物的其他品种几乎每年都呈下降态势。而碳青霉烯类药物在抗感染临床用药的比重仍在平稳增长。面对此形势，今年开始，已经有不少企业纷纷酝酿上马碳青霉烯类原料药项目，并将其定为企业发展的核心业务。 亚历山大·弗莱明发明了青霉素的半个世纪后，碳青霉烯类药物——亚胺培南问世了。碳青霉烯类（培南类）是最新的一类抗生素，也是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，在控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染方面发挥了极其重要的作用。 自上世纪80年代中期亚胺培南进入临床后，现已发展到亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南7个品种。2005年全球培南类市场已超过16亿美元。这一类药物研发难度最大、生产工艺最复杂，但却是目前抗感染临床药物的中最有抵御能力的重要品种。 临床推动用药水平提高 目前在我国上市的有5个碳青霉烯类品种，其中美罗培南、帕尼培南-倍他米隆、亚胺培南/西司他丁钠已进入2004年版《国家医保目录》。法罗培南和厄他培南是2005年后批准新上市的品种。 据中国药学会统计数据表明，2005年国内重点城市样本医院碳青霉烯类3个品种用药金额为2.2亿元，占据了抗感染药物购药金额的3.65%，用药金额同比上一年增长了24.17%。其中，进口药品占据了80%，国产药品仅占20%；增长较快是美罗培南，而亚胺培南/西司他丁钠和帕尼培南/倍他米隆的市场也在持续增长。据报道，全国碳青霉烯类用药金额已达到了6.8亿元。从国内各城市碳青霉烯类抗生素用药分析，北京、上海、广州、杭州、济南使用碳青霉烯类药物的比重较大，前3大城市分别占据了22.84%、15.35%和15.21%，其他地区在10%以下。 碳青霉烯类是我国仿制较快的品种。截至2005年底，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的碳青霉烯类抗生素中的美罗培南原料药及其注射剂，分别由深圳市海滨制药、浙江海正药业生产。另一个品种是深圳市海滨制药的亚胺培南/西司他丁钠。 2006年，山东新时代药业的法罗培南原料药、山东鲁南贝特制药和江苏正大天晴药业的法罗培南片剂、浙江海正药业的亚胺培南/西司他丁钠和石药集团的美罗培南原料药及注射剂都分别获得了生产批文。2002年在日本新上市的比阿培南已由上海医药工业研究院成功合成。 本土企业介入竞争 亚胺培南（imipenem）是1985年由美国默克研究开发的药物，被誉为20世纪80年代临床应用评价最高的抗生素品种之一。临床表明，其在体内易受肾脱氢肽酶（DHP-1）降解，需与酶抑制剂西司他丁钠合用。1985年亚胺培南/西司他丁钠获得美国FDA批准，以商品名“Tienam”（泰能）上市。2000年销售额已达到6.05亿美元，2005年全球市场的销售额为7.4亿美元，同比上一年增长了15.4%。2006年1~9月销售额为5.24亿美元，预计全年与上一年相比略有小幅下滑。 至2006年，SFDA批准在中国上市的亚胺培南/西司他丁钠厂商有4家，进口品种是美国默克的泰能、韩国ChoongwaePharmaCorporation的Prepenem（谱能）。国内产品是健康元旗下的深圳市海滨制药和浙江海正药业的粉针注射剂。 2005年，国内药品流通领域亚胺培南/西司他丁钠（泰能）销售额为19974万元。在国内重点城市样本医院市场，泰能占据了碳青霉烯类市场的60%，全年用药金额达到了12381万元，同比上一年的11222万元增长了10.33%。杭州中美默沙东制药和美国默克的产品分别占据了市场份额的86%和14%。在市场一片火爆的情形下，已有迹象表明，在碳青霉烯类产品市场不断增长的形势下，泰能的市场份额已逐渐遭到蚕食，同类药物之间的市场竞争正逐步加剧。近几年国内市场表明，亚胺培南/西司他丁钠注射剂在碳青霉烯类抗生素医院用药市场购药金额中所占的比例最大，也是目前我国碳青霉烯类抗生素药物市场中销售最好的复方品种。 快速崛起的美罗培南 美罗培南是日本住友株式会社开发的品种，1995年1月以商品名“Merrem”（美平）上市，与阿斯利康制药公司共同开发市场。由于美罗培南１位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。静注后尿中排泄70%，人血清蛋白结合率为13%，不良反应较小。2005年，美平的全球市场销售额为7.24亿美元，预计2006年全年销售将超过8亿美元。 美罗培南在国内开发较早，1998年浙江海正药业已获得原料药及注射剂生产批文，商品名为“海正美特”。2001年深圳市海滨制药获准生产，商品名“倍能”。目前国内市场主要有日本住友、浙江海正、深圳海滨和石药集团的品种。 美罗培南是国内市场增长率较高的品种。2004年样本医院用药同比增长了89.06%，已达到了5632.5万元，2005年同比增长了55.61%，达8765万元。这从另一个侧面也反映出，碳青霉烯类抗生素的重要地位正在慢慢凸显，该类药物正逐渐被人们接受。在样本医院中，深圳市海滨制药的“倍能”的用量已占50%以上，日本住友的“美平”占据了43%，余下是“海正美特”的市场份额。 据报道，2006年，健康元旗下深圳市海滨制药的美罗培南原料药销售额过亿元，已销往东南亚、非洲、南美洲数十个国家和地区，居全球美罗培南原料药销量之首。享有特殊原料药特色企业盛名的海正药业，2006年培南类原料药销售收入亦将有较大幅度上升。 新秀帕尼培南/倍他米隆 帕尼培南是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。目前是日本第一制药三共旗下的品种。该药的作用同于亚胺培南，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强力抗菌作用。为了进一步提高安全性，该品与有机离子运送抑制剂倍他米隆（β-苯甲酰氨基丙酸，betamipron）1∶1合成为复合制剂帕尼培南/倍他米隆。2004年全球帕尼培南/倍他米隆市场为0.86亿美元，2005年为0.73亿美元。 2002年，帕尼培南/倍他米隆已在中国正式获得注册上市，商品名为“克倍宁”。这一年的市场份额为218万元，比上年增长了626%。到2004年在样本医院占所用碳青霉烯类抗生素的4.94%左右，2005年市场份额1000多万元，已逐渐成为抗生素市场的一枝奇葩。 开发前景 近年来，在全球创新药物研发举步维艰的大环境下，碳青霉烯和青霉烯类抗生素新品开发也不容乐观。从在研产品来看，仍存在着品种较少、后劲不足的现象。许多在研品种惨遭“滑铁卢”，在研进程受多种因素影响提前终止开发。如今，研发线上只剩下寥寥数个品种，产品链较为薄弱，且进度极为缓慢。 据报道，国外进入临床以后的碳青霉烯和青霉烯类抗生素共有4种，其中处于注册前、Ⅲ期临床、Ⅱ期临床和Ⅰ期临床阶段的各1种。 随着我国与世界医药市场的接轨，新药的引入和产品开发速度较快。2005年默克新研制的厄他培南也在中国获得注册，并以商品名“INVANZ”（怡万之）上市。 但同时，碳青霉烯类又是一个具有高附加值的药物，在条件基本成熟的情况下，许多企业已在跃跃欲试仿制这一类药物。2005～2006年SFDA新批准注册的碳青霉烯和青霉烯类抗生素原料药及制剂批文16个，是此前的数倍。而这一期间，国内进入生产和Ⅱ期临床的碳青霉烯和青霉烯类抗生素药物为31个，这些企业都想在这一尚未成熟的市场中赚得第一桶金。由此可见，随着国内研发环境的成熟和企业开发力度的加大，抗菌谱广、抗菌活性强的碳青霉烯和青霉烯类抗生素势必成为国内碳青霉烯类抗生素开发上市的新一轮浪潮。 从对碳青霉烯类二次开发来看，复方制剂及多种释药技术的应用是一个可以深入探索的层面，要在仿制国外新药的同时又有所创新，使临床药物的用量和作用的释放达到最佳的组合。