2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了利福昔明（rifaximin，Xifaxan）的上市申请，被用于治疗12岁以上患者非侵入性大肠杆菌导致的旅行者腹泻（简称TD）。然而，令行家意想不到的是，利福昔明的主要用途却不在于此，标签外使用才是该产品销售额突飞猛进的重要原因。 鉴于此，Datamonitor重新对利福昔明进行销售评估：2008年，利福昔明的销售金额有望将达到1.06亿美元，远高于美国华尔街对其同期销售额7600万美元的估计。可以说，利福昔明未来的市场发展将是一片坦途。而在国内，利福昔明的市场潜力也有待深挖。 全球开发现状 利福昔明是一种氨基糖苷类肠道抗生素，为半合成利福霉素衍生物，该品最初由意大利阿尔法韦士曼公司（Alfa Wassermann）研制开发。作为一个口服的老牌抗生素，其在胃肠道中的作用非常典型。与其他全身吸收的抗感染药物不同，利福昔明在胃肠道内的吸收率很低，从而减少了全身抗生素耐药性的产生以及药物之间相互作用等其他全身性反应。因此，利福昔明可用于治疗一些特异性肠道疾病，属于非全身性消化道选择性抗生素。 作为原研药厂家，阿尔法韦士曼公司和Merckle公司针对该品达成了一个战略性的联盟，后者获得了该品在日本、美国和除意大利、西班牙之外的许多欧洲国家的许可权，可直接在奥地利、德国和瑞士进行该品的销售推广。随后，Vianex公司获得了该品在希腊的许可权，而Zambon公司和EuroLabor公司也通过受让分别获得了该品在西班牙和葡萄牙的部分许可权。此外，葛兰素史克公司和先灵葆雅公司共同拥有该品在墨西哥的许可权，Altana公司和Gruenenthal公司也获得了该品在阿根廷的许可权。与此同时，Altana公司还一度与Salix公司共同享有该品在美国的许可权，但如今，该协议已经在早些时候终止。 1987年，该品首次在意大利上市，商品名为Normix，主要用于治疗由肠道微生物群引起的肠道感染和腹泻，以及预防胃肠道外科手术前后的感染。随后，Gruenenthal公司于1987年以商品名“Rifacol”将其推入市场。1998年，葛兰素史克和先灵葆雅在墨西哥也分别上市了该品，商品名分别为“RedActive”和“Flonorm”。该品在西班牙上市的时间为2003年，商品名为“Zaxine”。2004年，美国FDA批准了Salix公司以“Lumenax”为商品名的利福昔明上市，用于治疗旅行者腹泻。现阶段，该品在哥伦比亚和委内瑞拉的申请也已处于注册阶段。 2002年12月23日，阿尔法韦士曼公司0.2g/片（12片/盒）的利福昔明片在我国获准进口。此后，利福昔明原料药及其他制剂亦陆续进入了国内市场。2003年7月11日，阿尔法韦士曼公司在中国提出了部分制剂的行政保护。 收入主体来自标签外用药 虽然利福昔明被批准主要用于旅行者腹泻等肠道感染的治疗，但它的销售收入主体部分却来自于标签外用药。根据国外最近一项针对临床医师的调查研究表明：利福昔明的处方中有31%主要用于肠易激综合征（IBS）的治疗，另外，有43%主要用于肝性脑病（简称HE）、难辨梭菌相关性腹泻（简称CDAD）和克罗恩病（Crohn's disease，简称CD）的治疗。除上述外，该调查也同时显示，目前，由于非专利药的侵入和被广泛应用，使得利福昔明用于旅行者腹泻适应症的销售额极其有限。照这样下去，利福昔明销售额的持续增长只能依靠在其他胃肠道疾病领域的标签外使用来拉动。 然而，我们不可忽略的是，由于标签外使用是其销售额的主要增长点，因此，缺少医疗保险和补偿系统的支持就成了临床医师在选择使用利福昔明时的最大障碍，直接影响着该品销售业绩的进一步提升。据被调查的临床医师估计，约有46%的患者在拿到标签外使用利福昔明的处方后由于经济原因而拒绝购买此药。因此，虽然可用于多种胃肠道疾病的治疗，但在其他适应症尚未批准的情况下，要想在临床治疗中真正将其全部作用得以发挥，利福昔明仍有相当长的一段路要走。同时，这也从一个侧面反映了该品是一个颇具开发潜力和市场前景的药物。 远景一片坦途 据预测，利福昔明用于治疗肝性脑病和难辨梭菌相关性腹泻的适应症有望于2009年中期得到FDA的批准，在此推动下，其处方量和销售额也将得到一个质的飞跃。现阶段，与当前批准的适应症所产生的销售额相比，标签外使用利福昔明治疗肝性脑病的销售额最高可达120%左右。而该品治疗肝性脑病的适应症已获得FDA的罕用药物地位，这也必将有力推动其上市进程。有临床医师估计，一旦利福昔明用于治疗肝性脑病的适应症得到批准，其新适应症所产生的销售业绩相对于当前适应症将激增350%以上。同样地，相对于当前批准的适应症，现阶段利福昔明标签外治疗难辨梭菌相关性腹泻的销售额要高80%，而一旦FDA批准了该适应症，则其增长率将飚升至412%。 此外，有分析认为，利福昔明用于肠易激综合征和克罗恩病的适应症如果得到批准的话，则其处方量将增加500%以上，即使在预计的时间内这两个适应症不能得以批准，该产品在这两个领域的销售表现仍会不负众望地高出市场预期。由此可见，利福昔明的未来可谓是一片坦途了，这从一些权威的商业公司对该品的估计中也不难看出。据华尔街预测，2006年利福昔明的销售额为4700万元，2007年和2008年将连续走高至6800万美元和7600万美元。然而，考虑到该产品标签外应用的广泛性和未来使用趋势，Datamonitor预计该品2007年的销售额将相对于2006年的4900万美元增长到8200万美元，到2008年则更将飙升至1.06亿美元。 国内市场有潜力可挖 在国内，近年来，随着抗生素市场竞争加剧、价格不断下调，同时，政府有关部门加强了对抗生素合理应用的监督，对抗生素的销售和利润产生了一定的影响。尽管如此，抗生素市场仍充满着诱惑，企业对于开发新型抗生素和颇具市场前景药物的热情并没有太大降低，且部分抗生素企业在降价后亦在努力寻找新的利润增长点。在这种局面下，利福昔明由于具有在胃肠道内不被吸收这一特性，不良反应相对较少。再加上几个拥有较多患者群的标签外用药适应症的衬托，其市场开发前景极为诱人。 从开发的角度来讲，利福昔明的干混悬剂和片剂在国内具有行政保护地位，可得到7年零6个月的保护期；此外，其原料与片剂属于2002年9月22日前SFDA临床研究公告品种，2004年1月批生产同时进入过渡期，按原新药保护期的办法处理，保护期至2008年1月8日。但该品的其他剂型不存在临床公告和行政保护等问题，因此，除个别剂型需要避过监测期外，均可按正常程序审批申报。截至2007年1月底，国内已换证的利福昔明生产厂家共有38家，其中，原料药为15家，片剂为14家，胶囊剂为5家，软胶囊剂和干混悬剂分别为2家。 从对全国16大城市医院用药情况的统计来看，利福昔明是2005年进入该统计数据库的，主要为胶囊剂和片剂，2006年的用药剂型中又多添了一种颗粒剂。从用药金额衡量，由于进入国内市场比较晚，该品种目前在国内医院的销售额并不高。但以增长率来分析，仅2006年前3季度，利福昔明的用药金额就比2005年全年增加了43%，今后也大有一路走高的趋势。再加上标签外应用适应症逐渐在临床医师中被普及和接受，以及未来几年，利福昔明的其他适应症也有可能陆续得到批准，因此，利福昔明是一个颇有潜力的品种，其市场潜力亦值挖掘，国内厂家若能把握机会作出有利于己的判断，将有可能赢得相应的利润。（上海医药工业研究院信息中心 郭文）